En genética , la pérdida de heterocigosidad ( LOH ) es un tipo de anomalía genética en organismos diploides en la que se pierde una copia de un gen completo y su región cromosómica circundante. [1] Dado que las células diploides tienen dos copias de sus genes, una de cada progenitor, aún queda una única copia del gen perdido cuando esto sucede, pero ya no está presente ninguna heterocigosidad (ligeras diferencias entre las versiones del gen heredado de cada progenitor).
La pérdida de heterocigosidad es un fenómeno común en el desarrollo del cáncer . En un principio, se requiere un estado heterocigoto que indica la ausencia de una copia funcional del gen supresor de tumores en la región de interés. Sin embargo, muchas personas siguen estando sanas con dicha pérdida, porque todavía queda un gen funcional en el otro cromosoma del par de cromosomas . La copia restante del gen supresor de tumores puede inactivarse mediante una mutación puntual o mediante otros mecanismos, lo que da lugar a un evento de pérdida de heterocigosidad y no deja ningún gen supresor de tumores para proteger el cuerpo. La pérdida de heterocigosidad no implica un estado homocigoto (que requeriría la presencia de dos alelos idénticos en la célula). Los objetivos exactos de la LOH no están caracterizados para todas las pérdidas cromosómicas en el cáncer, pero algunos están muy bien mapeados. Algunos ejemplos son la pérdida de 17p13 en múltiples tipos de cáncer donde una copia del gen TP53 se inactiva, la pérdida de 13q14 en el retinoblastoma con eliminación del gen RB1 o la pérdida de 11p13 en el tumor de Wilms donde se pierde el gen WT1 . [2] Otros loci cromosómicos que se pierden comúnmente aún se están investigando en términos de posibles supresores de tumores ubicados en esas regiones.
La LOH de copia neutra se denomina así porque no se produce ningún cambio neto en el número de copias en el individuo afectado. Las posibles causas de la LOH de copia neutra incluyen la disomía uniparental adquirida (UPD) y la conversión génica. En la UPD, una persona recibe dos copias de un cromosoma, o parte de un cromosoma, de uno de los padres y ninguna copia del otro padre debido a errores en la meiosis I o la meiosis II. Esta homocigosidad adquirida podría conducir al desarrollo de cáncer si el individuo hereda un alelo no funcional de un gen supresor de tumores.
En las células tumorales, la LOH de copia neutral puede ser biológicamente equivalente al segundo hit en la hipótesis de Knudson. [3] La UPD adquirida es bastante común tanto en tumores hematológicos como sólidos, y se informa que constituye del 20 al 80% de la LOH observada en tumores humanos. [4] [5] [6] [7] La determinación de cariotipos virtuales utilizando matrices basadas en SNP puede proporcionar el número de copias de todo el genoma y el estado de LOH, incluida la detección de LOH de copia neutral. La LOH de copia neutral no se puede detectar mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional. Las matrices basadas en SNP son preferidas para el cariotipo virtual de tumores y se pueden realizar en tejidos frescos o incluidos en parafina.
El ejemplo clásico de una pérdida de genes protectores de este tipo es el retinoblastoma hereditario , en el que la contribución de uno de los padres al supresor tumoral Rb1 es defectuosa. Aunque la mayoría de las células tendrán una segunda copia funcional, la pérdida aleatoria de eventos de heterocigosidad en células individuales conduce casi invariablemente al desarrollo de este cáncer de retina en el niño pequeño.
Los genes BRCA1 y BRCA2 muestran pérdida de heterocigosidad en muestras de tumores de pacientes que tienen mutaciones de la línea germinal . [ cita requerida ] BRCA1/2 son genes que producen proteínas que regulan la vía de reparación del ADN al unirse a Rad51 . [ cita requerida ]
En los cánceres de mama , ovario , páncreas y próstata , una enzima central empleada en la reparación por recombinación homóloga (HRR) del daño del ADN a menudo es defectuosa debido a LOH, que son defectos genéticos en ambas copias (en el genoma humano diploide) del gen que codifica una enzima necesaria para HRR. [8] Tal LOH en estos diferentes cánceres se encontró para los genes de reparación del ADN BRCA1 , BRCA2 , BARD1 , PALB2 , FANCC , RAD51C y RAD51D . [8] La capacidad reducida para reparar con precisión los daños del ADN por recombinación homóloga puede conducir a una reparación compensatoria inexacta, un aumento de la mutación y la progresión al cáncer.
La pérdida de heterocigosidad se puede identificar en los cánceres al observar la presencia de heterocigosidad en un locus genético en el ADN de la línea germinal de un organismo y la ausencia de heterocigosidad en ese locus en las células cancerosas. Esto se hace a menudo utilizando marcadores polimórficos , como microsatélites o polimorfismos de un solo nucleótido , para los cuales los dos progenitores aportaron diferentes alelos . El estado de LOH de todo el genoma de muestras de tejido fresco o embebidas en parafina se puede evaluar mediante cariotipo virtual utilizando matrices de SNP.
Se ha propuesto que la LOH puede limitar la longevidad de los organismos asexuales. [9] [10] Es probable que el alelo menor en áreas heterocigotas del genoma tenga consecuencias de aptitud leves en comparación con las mutaciones de novo porque la selección ha tenido tiempo de eliminar los alelos deletéreos. Cuando la conversión genética alélica elimina el alelo mayor en estos sitios, es probable que los organismos experimenten una disminución leve en la aptitud. Debido a que la LOH es mucho más común que la mutación de novo, y debido a que las consecuencias de aptitud son más cercanas a la neutralidad, este proceso debería impulsar el trinquete de Muller más rápidamente que las mutaciones de novo. Si bien este proceso ha recibido poca investigación experimental, se sabe que la principal firma de asexualidad en los genomas de metazoos parece ser la LOH de todo el genoma, una especie de efecto anti-meselson .
