El descubrimiento y desarrollo de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos (NRTIs y NtRTIs) comenzó en la década de 1980 cuando la epidemia del SIDA golpeó a las sociedades occidentales. Los NRTI inhiben la transcriptasa inversa (RT), una enzima que controla la replicación del material genético del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). El primer NRTI fue la zidovudina , aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1987, que fue el primer paso hacia el tratamiento del VIH. Seis agentes NRTI y un NtRTI han seguido. Los NRTI y los NtRTI son análogos de 2'-desoxi-nucleósido y nucleótido endógenos. Los virus resistentes a los medicamentos son una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a los medicamentos anti-VIH.
En el verano de 1981 se informó por primera vez del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). [1] Dos años más tarde se identificó el vínculo etiológico con el SIDA, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). [2] [3] Desde la identificación del VIH, el desarrollo de medicamentos antirretrovirales eficaces y los logros científicos en la investigación del VIH han sido enormes. [3] [4] Los medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de las infecciones por VIH pertenecen a seis categorías: inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos y nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos , inhibidores de la proteasa , inhibidores de la entrada, inhibidores del correceptor e inhibidores de la integrasa. [4] La transcriptasa inversa del VIH-1 ha sido la base principal para el desarrollo de medicamentos anti-VIH. [5] El primer inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido con actividad anti-VIH in vitro fue la zidovudina. [6] Desde que se aprobó la zidovudina en 1987, la FDA ha aprobado seis nucleósidos y un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NRTI). [6] Los NRTI aprobados por la FDA son zidovudina, didanosina , zalcitabina , estavudina , lamivudina , abacavir y emtricitabina y el único inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NtRTI) aprobado es tenofovir (ver tabla 4). [4] [6]
La mayoría de las terapias farmacológicas estándar contra el VIH se basan en la inhibición de la enzima transcriptasa inversa (RT), una enzima necesaria para que el virus VIH-1 y otros retrovirus completen su ciclo de vida. [5] La enzima RT cumple dos funciones clave. En primer lugar, controla la replicación del material genético del virus a través de su actividad polimerasa . Convierte el ARN monocatenario viral en un ADN bicatenario competente para la integración . Posteriormente, el ADN generado se transloca al núcleo de la célula huésped donde se integra en su genoma por la integrasa retroviral. La otra función de la RT es su actividad ribonucleasa H que degrada el ARN solo cuando está en un heterodúplex con el ADN. [7] [8]
La RT del VIH-1 es un heterodímero asimétrico de 1000 aminoácidos de longitud y está compuesta por dos subunidades . La subunidad más grande, p66, tiene 560 aminoácidos de longitud y exhibe todas las actividades enzimáticas de la RT. [8] La subunidad más pequeña, llamada p51, tiene 440 aminoácidos de longitud y se considera que estabiliza el heterodímero, pero también puede participar en la unión del cebador de ARNt . La subunidad p66 tiene los dos sitios activos: polimerasa y ribonucleasa H. La polimerasa tiene cuatro subdominios que se han denominado "dedos", "pulgar", "conexión" y "palma", ya que se ha comparado con la mano derecha. [7] [8] [9]
La activación de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos depende principalmente de la entrada celular por difusión pasiva o transporte mediado por transportador . Los NRTI son altamente hidrófilos y tienen una permeabilidad de membrana limitada y, por lo tanto, este paso es muy importante. Los NRTI son análogos de los 2'-desoxi-nucleósidos y nucleótidos endógenos . Son inactivos en sus formas originales y requieren fosforilación sucesiva . [6]
Los nucleósidos deben ser trifosforilados, mientras que los nucleótidos, que poseen un grupo fosfonado, deben ser difosforilados. [10] Este proceso de activación gradual ocurre dentro de la célula y está mediado por una serie coordinada de enzimas. [11] El primer paso de fosforilación, y a menudo limitante de la velocidad (para análogos de nucleósidos), es catalizado más comúnmente por desoxinucleósido quinasas. La adición del segundo grupo fosfato a los análogos de nucleósido monofosfato es completada por las quinasas de nucleósido monofosfato (quinasas NMP). Una variedad de enzimas pueden catalizar el paso final de fosforilación para los NRTI, incluyendo la quinasa de difosfato de nucleósido (quinasa NDP), la quinasa de fosfoglicerato , la quinasa de piruvato y la quinasa de creatina , lo que resulta en la formación de los respectivos análogos de trifosfato antiviralmente activos . [6] En sus respectivas formas de trifosfato, los NRTI y el único NtRTI disponible compiten con su correspondiente desoxinucleótido trifosfato endógeno (dNTP) para su incorporación a la cadena de ADN naciente (véase la figura 1). [6] A diferencia del sustrato de los dNTP, los NRTI carecen de un grupo 3'-hidroxilo en la fracción desoxirribosa . Una vez incorporados a la cadena de ADN, la ausencia de un grupo 3'-hidroxilo, que normalmente forma el enlace 5'- a 3'- fosfoéster con el siguiente ácido nucleico , bloquea la extensión adicional del ADN por RT, y actúan como terminadores de cadena. [10] [12]
En 1964, Horwitz sintetizó zidovudina (AZT) en la Michigan Cancer Foundation. El grupo 3'hidroxilo del anillo desoxirribosa de la timidina se reemplaza por un grupo azido , lo que da lugar a la zidovudina. [13] La falta del grupo 3'hidroxilo, que proporciona el punto de unión para el siguiente nucleótido en la cadena de ADN en crecimiento durante la transcripción inversa, la convierte en un terminador de cadena obligado. La ziduvodina se incorpora en lugar de la timidina y es un inhibidor extremadamente potente de la replicación del VIH . [14] Este compuesto se había preparado en 1964 como un posible agente anticancerígeno , pero se demostró que era ineficaz. [15] En 1974, se informó de que la zidovudina tenía actividad contra los retrovirus y, posteriormente, se volvió a examinar como antiviral cuando la epidemia del SIDA afectó a las sociedades occidentales a mediados de los años 1980. [13] [15] Sin embargo, la zidovudina es relativamente tóxica ya que se convierte en trifosfato por las enzimas celulares y, por lo tanto, se activa en células no infectadas. [14]
Los didesoxinucleósidos son análogos de los nucleósidos en los que el anillo de azúcar carece de grupos hidroxilo 2' y 3'. [9] Tres años después de la síntesis de zidovudina, Jerome Horwitz y sus colegas en Chicago prepararon otro didesoxinucleósido ahora conocido como zalcitabina (ddC). [16] La zalcitabina es un análogo sintético de nucleósido de pirimidina , estructuralmente relacionado con la desoxicitidina , en el que el grupo hidroxilo 3' de la fracción de azúcar ribosa está sustituido con hidrógeno. [17] La zalcitabina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en junio de 1992. [3] [18]
La 2',3'-didesoxiinosina o didanosina se convierte en didesoxiadenosina in vivo. Su desarrollo tiene una larga historia. [19] En 1964 se sintetizó la didesoxiadenosina, el análogo de adenosina correspondiente a la zalcitabina. La didesoxiadenosina causaba daño renal , por lo que se preparó didanosina a partir de didesoxiadenosina por oxidación enzimática (véase la tabla 1). Se descubrió que era activa contra el VIH sin causar daño renal. [16] La didanosina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH-1 en octubre de 1991. [18] La zalcitabina y la didanosina son terminadores de cadena obligados, que se han desarrollado para el tratamiento contra el VIH. Desafortunadamente, ambos fármacos carecen de selectividad y, por lo tanto, causan efectos secundarios . [14]
Una modificación posterior de la estructura didesoxi condujo al desarrollo de la 2',3'-didehidro-3'-desoxitimidina (estavudina, d4T). Se demostró que la actividad de la estavudina es similar a la de la zidovudina, aunque sus patrones de fosforilación difieren; la afinidad de la zidovudina por la timidina quinasa (la enzima responsable de la primera fosforilación) es similar a la de la timidina , mientras que la afinidad
por la estavudina es 700 veces más débil. [9]
La 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (lamivudina, 3TC) fue descubierta por Bernard Belleau . La historia
El origen de la lamivudina se remonta a mediados de los años 1970, cuando Bernard Belleau estaba investigando los derivados del azúcar . La lamivudina se desarrolló como el análogo de azufre de la zalcitabina (véase la tabla 2). [16] Inicialmente se sintetizó como una mezcla racémica (BCH-189) y el análisis mostró que tanto los enantiómeros positivos como los negativos de BCH-189 (2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) tenían actividad in vitro contra el VIH. La lamivudina es el enantiómero negativo y es un análogo de nucleósido de pirimidina. El carbono 3' del anillo de ribosa de 2'-desoxicitidina ha sido reemplazado por un átomo de azufre porque tenía una mayor actividad anti-VIH y es menos tóxico que el enantiómero positivo. [16] [20] [21]
El siguiente en la lista fue la 2',3'-didesoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (emtricitabina, FTC), que es un homólogo estructural de la lamivudina. La diferencia estructural es la modificación 5-fluoro de la fracción básica de la lamivudina. Es similar en muchos aspectos a la lamivudina y es activa contra el VIH-1 y el virus de la hepatitis B ( VHB ). [21] [22]
Se investigaron los análogos carbocíclicos de la didesoxiadenosina por su actividad anti-VIH. Al principio se observó una actividad mínima. Se prepararon y examinaron muchos análogos de nucleósidos, pero sólo uno tuvo una actividad significativa y cumplió con los requisitos para el uso clínico . Se trataba del análogo 2',3'-didehidro de la didesoxiadenosina. La inserción de un grupo ciclopropilo en su nitrógeno 6-amino del anillo de adenina aumentó la lipofilicidad y, por lo tanto, mejoró la penetración cerebral. El compuesto resultante se conoce como abacavir (véase la tabla 3). [16] El abacavir fue aprobado por la FDA para su uso en la terapia de infecciones por VIH-1 en diciembre de 1998. [20]
Este fármaco es el único antirretroviral aprobado que es activo como análogo de la guanosina in vivo. Primero es monofosforilado por la adenosina fosfotransferasa y luego el monofosfato se convierte en carbovir 3'-monofosfato. Posteriormente, es completamente fosforilado y el carbovir es incorporado por la RT a la cadena de ADN y actúa como un terminador de la cadena. El carbovir es un análogo de la guanosina relacionado que tenía una biodisponibilidad oral deficiente y, por lo tanto, fue retirado del desarrollo clínico. [19]
Los análogos de nucleótidos requieren solo dos pasos de fosforilación, mientras que los análogos de nucleósidos requieren tres pasos. La reducción en el requisito de fosforilación puede permitir una conversión más rápida y completa de los fármacos en sus metabolitos activos. Tales consideraciones han llevado al desarrollo de análogos de nucleótidos de fosfonato como el tenofovir. El fumarato de disoproxilo de tenofovir (Tenofovir DF) es el profármaco del tenofovir. El tenofovir es un derivado acíclico de la adenosina. La naturaleza acíclica del compuesto y su fracción de fosfonato son características estructurales únicas entre los NRTI aprobados. [21] El tenofovir DF se hidroliza enzimáticamente a tenofovir, que exhibe actividad anti-VIH. [23] [24] Fue desarrollado por la síntesis y la actividad antiviral de amplio espectro de 2,3-dihidroxipropiladenina. [24] Tenofovir DF fue el primer inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en octubre de 2001. [18] [23]
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En la actualidad, la aparición de virus resistentes a los fármacos es una consecuencia inevitable de la exposición prolongada del VIH-1 a la terapia antirretroviral. La resistencia a los fármacos es una preocupación clínica grave en el tratamiento de la infección viral, y es un problema particularmente difícil en el tratamiento del VIH. [25] Se conocen mutaciones de resistencia para todos los inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados. [26]
Se conocen dos mecanismos principales que causan resistencia a los fármacos NRTI: interferencia con la incorporación de NRTI y escisión de los NRTI incorporados. [26] [27] La interferencia con los NRTI incorporados implica una mutación en el subdominio p66 de la RT. [27] La mutación causa un impedimento estérico que puede excluir ciertos fármacos, por ejemplo lamivudina, de ser incorporados durante la transcripción inversa. En caso de escisión de los NRTI incorporados, las enzimas resistentes aceptan fácilmente el inhibidor como sustrato para su incorporación a la cadena de ADN. [27] Posteriormente, la enzima RT puede eliminar el NRTI incorporado invirtiendo el paso de polimerización . La reacción de escisión requiere un donante de pirofosfato que la RT une al NRTI en el extremo 3' del cebador, escindiéndolo del ADN del cebador. [27] Para lograr una inhibición eficiente de la replicación del VIH-1 en pacientes, y para retrasar o prevenir la aparición de virus resistentes a los fármacos, se utilizan combinaciones de fármacos. La TARGA , también conocida como terapia antirretroviral de gran actividad, consiste en combinaciones de medicamentos antivirales que incluyen INTI, NtRTI, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa. [28]
Actualmente existen varios inhibidores de la transcriptasa inversa (INTI) en diversas etapas de desarrollo clínico y preclínico . Las principales razones para continuar la búsqueda de nuevos inhibidores de la transcriptasa inversa contra el VIH-1 son disminuir la toxicidad, aumentar la eficacia contra virus resistentes y simplificar el tratamiento contra el VIH-1. [6] [26] [29]
La apricitabina es un análogo de la desoxicitidina. Está relacionada estructuralmente con la lamivudina, donde las posiciones del oxígeno y el azufre están esencialmente invertidas. [21] Aunque la apricitabina es un poco menos potente in vitro en comparación con otros inhibidores de la transcriptasa inversa, mantiene su actividad contra un amplio espectro de variantes del VIH-1 con mutaciones de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa. La apricitabina se encuentra en la etapa final de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con experiencia en el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa. [6]
La elvucitabina es un análogo de la desoxicitidina con actividad contra el VIH resistente a varios otros análogos de nucleósidos, incluyendo zidovudina y lamivudina. [22] Esto se debe en parte a los altos niveles intracelulares de su metabolito trifosfato alcanzados en las células. [6] Los ensayos clínicos de la elvucitabina están suspendidos, porque ha demostrado supresión de la médula ósea en algunos pacientes, con un descenso de los números de células CD4+ tan pronto como dos días después del inicio de la dosificación. [22] [29]
El amdoxovir es un profármaco análogo de guanosina que tiene una buena biodisponibilidad. [6] [22] [29] Se desamina intracelularmente por la adenosina desaminasa a dioxolano guanina (DXG). El trifosfato de DXG, la forma activa del fármaco, tiene mayor actividad que el trifosfato de DAPD. [22] El amdoxovir se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II. [24] [29]
Racivir es una mezcla racémica de los dos enantiómeros β de la emtricitabina (FTC), (-)-FTC y (+)-FTC. Racivir tiene una excelente biodisponibilidad oral y tiene la ventaja de que solo se necesita tomar una vez al día. Se puede considerar el uso de racivir en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa de la nucleósido (INTI) y ha demostrado una prometedora actividad antiviral cuando se utiliza en combinación. Actualmente, racivir se encuentra en ensayos clínicos de fase II. [6] [22] [29]
Hay varios inhibidores de la transcriptasa inversa más en desarrollo. O bien los patrocinadores han presentado una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND), la solicitud ha sido aprobada por la FDA o los fármacos se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. Algunos de los inhibidores de la transcriptasa inversa que se encuentran en desarrollo presentan diversas propiedades farmacológicas atractivas que podrían hacerlos deseables para el tratamiento de pacientes que necesitan nuevos agentes. [6] [22] [29]
{{citation}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )