Melatonin receptor agonists are analogues of melatonin that bind to and activate the melatonin receptor.[1] Agonists of the melatonin receptor have a number of therapeutic applications including treatment of sleep disorders and depression. The discovery and development of melatonin receptor agonists was motivated by the need for more potent analogues than melatonin, with better pharmacokinetics and longer half-lives. Melatonin receptor agonists were developed with the melatonin structure as a model.[1]
The melatonin receptors are G protein-coupled receptors and are expressed in various tissues of the body. There are two subtypes of the receptor in humans, melatonin receptor 1 (MT1) and melatonin receptor 2 (MT2).[2] Melatonin and melatonin receptor agonists, on market or in clinical trials, all bind to and activate both receptor types.[1] The binding of the agonists to the receptors has been investigated since 1986, yet is still not fully understood.[1][3][4] When melatonin receptor agonists bind to and activate their receptors it causes numerous physiological processes.[2][4][5][6]
In 1917 McCord and Allen discovered melatonin itself.[7] In 1958, Aaron B. Lerner and his colleagues isolated the substance N-acetyl-5-methoxytryptamine and named it melatonin.[1][7] High-affinity melatonin binding sites were pharmacologically characterized in the bovine brain in 1979. The first melatonergic receptor was cloned from melanophores of Xenopus laevis in 1994.[7] In 1994-1995 the melatonin receptors were characterized and cloned in the human being by Reppert and colleagues.[8]
TIK-301 (PD-6735, LY-156735) ha estado en ensayo clínico de fase II en los Estados Unidos (EE. UU.) desde 2002. [1] La FDA otorgó la designación de medicamento huérfano a TIK-301 en mayo de 2004, para su uso como tratamiento para el trastorno del ritmo circadiano del sueño en personas ciegas sin percepción de la luz y en personas con discinesia tardía . [1] En 2005, ramelteon (Rozerem) fue aprobado en los EE. UU. indicado para el tratamiento del insomnio , caracterizado como dificultad para conciliar el sueño, en adultos. [ cita necesaria ] La melatonina en forma de liberación prolongada (nombre comercial Circadin ) fue aprobada en 2007 en Europa (UE) para su uso como tratamiento a corto plazo, en pacientes de 55 años o más, para el insomnio primario (mala calidad del sueño) . [ cita necesaria ] Los productos que contienen melatonina están disponibles como suplemento dietético en los Estados Unidos [ cita necesaria ] y Canadá. En 2009, la agomelatina (Valdoxan, Melitor, Thymanax) también fue [ se necesita aclaración ] aprobada en Europa y está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. [ cita necesaria ] Tasimelteon completó el ensayo clínico de fase III en los Estados Unidos para el insomnio primario en 2010. [9] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó a tasimelteon el estado de designación de medicamento huérfano para personas ciegas sin percepción de la luz con vigilancia que no sea de 24 horas. trastorno del sueño-vigilia en enero del mismo año, [ cita necesaria ] y la aprobación final de la FDA para el mismo propósito se logró en enero de 2014 bajo el nombre comercial Hetlioz. [10]
En los seres humanos existen dos subtipos de receptores de melatonina a los que se dirigen los agonistas de la melatonina, MT 1 y MT 2 . Son receptores acoplados a proteína G y se expresan en diversos tejidos del cuerpo, juntos o individualmente. [2] Los receptores MT 1 se expresan en muchas regiones del sistema nervioso central (SNC): núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, hipocampo , sustancia negra , cerebelo , vías dopaminérgicas centrales , área tegmental ventral y núcleo accumbens . [2] [5] MT 1 también se expresa en la retina , ovario , testículo , glándula mamaria , circulación coronaria y aorta , vesícula biliar , hígado, riñón, piel y el sistema inmunológico . Los receptores MT 2 se expresan principalmente en el SNC, también en el pulmón, tejido cardíaco, coronario y aórtico, células del miometrio y de la granulosa , células inmunitarias , duodeno y adipocitos . [2]
La unión de la melatonina a los receptores de melatonina activa algunas vías de señalización. [1] La activación del receptor MT 1 inhibe la adenilil ciclasa y su inhibición provoca un efecto dominó de no activación; comenzando con una disminución de la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y luego progresando hacia una menor actividad de la proteína quinasa A (PKA), lo que a su vez dificulta la fosforilación de la proteína de unión a elementos sensible al AMPc ( proteína de unión a CREB ) en P-CREB. [4] Los receptores MT 1 también activan la fosfolipasa C (PLC), afectan los canales iónicos y regulan el flujo de iones dentro de la célula. [1] [2] [4] La unión de la melatonina a los receptores MT 2 inhibe la adenilil ciclasa, lo que disminuye la formación de AMPc. [4] Además, impide la guanilil ciclasa y, por tanto, la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La unión a los receptores MT 2 probablemente afecta al PLC, lo que aumenta la actividad de la proteína quinasa C (PKC). La activación del receptor puede provocar un flujo de iones dentro de la célula. [1] [4]
Cuando los agonistas de los receptores de melatonina activan sus receptores se provocan numerosos procesos fisiológicos. [2] [4] [5] Los receptores MT 1 y MT 2 pueden ser un objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño circadianos y no circadianos debido a sus diferencias en farmacología y función dentro del SCN. El SCN es responsable de mantener el ciclo de 24 horas que regula muchas funciones corporales diferentes, desde el sueño hasta las funciones inmunes. [11] Se han identificado receptores de melatonina en el sistema cardiovascular. La evidencia de estudios en animales apunta a un doble papel de la melatonina en la vasculatura. [2] La activación de los receptores MT 1 media la vasoconstricción y la activación de los receptores MT 2 media la vasodilatación. La melatonina participa en la regulación de las respuestas inmunitarias tanto en humanos como en animales mediante la activación de los receptores MT 1 y MT 2 . [2] [4] Los receptores MT 1 y MT 2 están muy extendidos en el ojo y participan en la regulación de la secreción del humor acuoso, que es importante para el glaucoma , y en la fototransducción . Esta no es una lista completa ya que muchos de los posibles procesos necesitan mayor confirmación. [2]
Se conocen los receptores y la estructura de la melatonina. Por lo tanto, los investigadores comenzaron a investigar las modulaciones de la estructura central para desarrollar mejores agonistas que la melatonina; más potente, con mejor farmacocinética y vida media más larga. TIK-301 (Figura 1) es un agonista de las primeras clases. Es muy similar a la melatonina y ha llegado a ensayos clínicos. [1] Esto llevó a más investigaciones sobre la molécula, principalmente la sustitución del anillo aromático. Varias modulaciones mostraron una actividad prometedora, especialmente el anillo de naftaleno que está presente en la agomelatina (Figura 1). [1] [7] Otros sistemas de anillos también han mostrado actividad agonista de la melatonina. Entre ellos se encuentran el indano , que está presente en ramelteon (Figura 1) y el sistema de anillos de tasimelteon (Figura 1). [1] [3]
La estructura general de la melatonina es el anillo indol con un grupo metoxi en la posición 5 (grupo 5-metoxi) y una cadena lateral de acilaminoetilo en la posición 3. [1] Las dos cadenas laterales son importantes para unirse y activar los receptores. [3] El anillo de indol ha sido evaluado en todas las posiciones por el efecto de las sustituciones como se ve en la Figura 1. [1] Cada posición se explica con más detalle a continuación: [1]
La 2-yodomelatonina se sintetizó en 1986 y su radioligando, 2-[ 125 I]-melatonina, ha sido útil para encontrar objetivos celulares de melatonina. Aunque el receptor de melatonina no fue caracterizado y clonado en el ser humano hasta 1994, antes de esa fecha fue posible comenzar a realizar estudios de unión en diversos tejidos. [1] Como se mencionó en el capítulo anterior sobre la relación estructura-actividad, ciertos grupos son importantes para la actividad. Los grupos más importantes son el grupo 5-metoxi y la cadena lateral acilaminoetilo, porque se unen a los receptores y los activan. [3] [4] El grupo –NH del anillo de indol no es importante para la unión y activación. De hecho, es posible sustituir el indol por otros sistemas de anillos aromáticos ( naftaleno , benzofurano , benzotiazol , indano , tetralina , tetrahidroquinolinas ). [12] [13] Un ejemplo de fármaco aprobado con anillo de naftaleno es la agomelatina . El anillo aromático y la cadena lateral de etilo mantienen la distancia correcta entre esos dos grupos, ya que la distancia correcta es la clave para una buena unión y es más importante que el tipo de sistema de anillos aromáticos que contiene el análogo. Por lo tanto, es posible utilizar diferentes sistemas de anillos en los análogos del receptor de melatonina, si la distancia es la adecuada. [1] [3] [4] Además, el anillo aromático se puede sustituir con diferentes estructuras flexibles, como fenilpropilamidas, O -fenoxietilamidas o N -anilinoetilamidas. [12] Se ha pensado que la cadena de etilamida de estos ligandos tiene una conformación bioactiva con dicha cadena proyectándose fuera del plano del indol y se demostró probando análogos rígidos. [14] Los sustituyentes en las posiciones 1 o 2 de la estructura del indol que se proyectan fuera del plano del ciclo aromático aumentan la selectividad hacia el receptor MT 2 , lo que da como resultado ligandos del receptor de melatonina más selectivos y, simultáneamente, reduce la activación del receptor. [15] [16]
Los receptores de melatonina están formados por proteínas de unos 40 kDa cada una. El receptor MT 1 codifica 350 aminoácidos y el MT 2 codifica 362 aminoácidos. La unión de la melatonina y sus análogos ahora se comprende a través de estructuras cristalinas de rayos X publicadas en 2019. [17] [18] El espacio de unión de la melatonina y sus análogos en el receptor MT 1 es más pequeño que en el MT 2 . [4] [18] Las investigaciones suelen centrarse en dos bolsillos de unión, para las dos cadenas laterales. La bolsa de unión del grupo 5-metoxi está más investigada que la otra bolsa. [4] [5] Los investigadores coinciden en que el oxígeno del grupo se une a los residuos de histidina (His) en el dominio transmembrana 5 (TM5) del receptor con un enlace de hidrógeno; His195 5,46 en MT 1 y His208 5,46 en MT 2 . [3] [4] Otro aminoácido, Val192, también participa en la unión del grupo 5-metoxi uniéndose a la porción metilo del grupo. [4] También se ha propuesto que His195 5.46 es importante para la activación del receptor.
La unión del grupo N-acetilo es más compleja y menos conocida. Los aminoácidos importantes en la bolsa de unión de este grupo difieren entre los dos receptores. Las serinas , Ser110 y Ser114, en el dominio TM3 parecen ser importantes para la unión al receptor MT1 . Sin embargo, es probable que la asparagina 175 (Asn) en el dominio TM4 sea importante para el receptor MT2 . [4] El sistema de anillos aromáticos de la melatonina y sus análogos probablemente contribuye con cierta afinidad de unión al unirse a los anillos aromáticos de los aminoácidos fenilalanina (Phe) y triptófano (Trp) en el receptor. Los enlaces que se forman son interacciones de van der Waals . [3] La unión del N-acetilo y el bolsillo de unión, la unión del sistema de anillos y dominios importantes son algo conocidos y necesitan más investigación. [1] [3] [4]
En los últimos años, la mutagénesis de los residuos implicados en el sitio de unión no tuvo pleno éxito en la determinación de los contactos clave polares [13] establecidos por el grupo metoxi y la cadena lateral de etilamida. Asn162/175 4.60 y Gln181/194, pertenecientes al ECL2, se unen a los grupos metoxi y etilamida, respectivamente. La importancia de His195/208 5.46 podría estar relacionada con la activación del receptor, ya que las estructuras de microscopía crioelectrónica de los complejos ternarios del receptor muestran que el residuo ingresa al sitio de unión, cerca del residuo "toogle-switch" Trp6.48. [6]
Los insecticidas de carbamato se dirigen a los receptores de melatonina humanos. [19] A pesar de sus similitudes estructurales con la melatonina, la serotonina no es capaz de unirse al receptor de melatonina debido al primer grupo amino polar y a la falta de un aspartato en la posición 3.32 dentro del sitio ortostérico del receptor de melatonina.
Actualmente hay tres agonistas de la melatonina en el mercado (febrero de 2014); ramelteon (Rozerem), agomelatina (Valdoxan, Melitor, Thymanax) y tasimelteon (Hetlioz). Ramelteon fue desarrollado por Takeda Pharmaceutical Company y aprobado en los Estados Unidos en 2005. La agomelatina fue desarrollada por la compañía farmacéutica Servier y aprobada en Europa en 2009. Tasimelteon fue desarrollado por Vanda Pharmaceuticals y completó el ensayo de fase III en 2010. Fue aprobado por la FDA el 31 de enero de 2014, para el tratamiento del trastorno de sueño-vigilia fuera de las 24 horas en personas totalmente ciegas. [10]
Un agonista de la melatonina recibió la designación de medicamento huérfano y está pasando por ensayos clínicos en los Estados Unidos: TIK-301. Originalmente, TIK-301 fue desarrollado por Eli Lilly and Company y se llamó LY-156,735, no fue hasta julio de 2007 que Tikvah Pharmaceuticals se hizo cargo del desarrollo y lo llamó TIK-301. Ahora se encuentra en ensayos de fase II y lo ha estado desde 2002. [1] [20] [ ¿ fuente no confiable? ] En julio de 2010 en Europa, se aprobó el uso de melatonina de liberación prolongada (Circadin, Neurim Pharmaceuticals) durante 13 semanas en pacientes con insomnio mayores de 55 años. [21] Además, Neurim Pharmaceuticals informó los resultados de un ensayo positivo de fase II de su compuesto en investigación piromelatina (Neu-P11) en febrero de 2013. [22]
Actualmente no se informan antagonistas ni ligandos selectivos en estudios clínicos.
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