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Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa, también conocida como 3-metilcrotonilglicinuria, es un error congénito del metabolismo de la leucina y se hereda de forma autosómica recesiva . [1] La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa es causada por mutaciones en el gen MCCC1 , anteriormente conocido como MMCA, o en el gen MCCC2 , anteriormente conocido como MCCB. MCCC1 codifica las subunidades a de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa [2] mientras que MCCC2 codifica las subunidades b . [3] La presentación clínica de la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa es variada, incluso dentro de miembros de la misma familia. [4]

Las manifestaciones de la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa varían desde asintomáticas [5] hasta inicio neonatal con síntomas neurológicos extremos [6] e incluso casos fatales. [7] La ​​deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa se diagnostica por el aumento de ácido 3-hidroxiisovalérico y 3-metilcrotonilglicina en la orina. La 3-hidroxiisovalerilcarnitina se encuentra a menudo tanto en la orina como en la sangre.

El diagnóstico de deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa se confirma por la disminución de la actividad enzimática en los fibroblastos o los glóbulos blancos . [8] Aunque no se ha demostrado que ninguna opción de tratamiento ayude a controlar la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa [9] los tratamientos propuestos incluyen suplementos de L-carnitina , [10] administración de glicina , [11] suplementos de biotina [4] y restricción dietética de leucina. . [12] La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa es la aciduria orgánica más común detectada por los programas de detección de recién nacidos en Australia , [13] América del Norte , [14] y Europa . [15]

Signos y síntomas

Aquellos con deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa generalmente muestran un desarrollo normal hasta los 6 meses a 3 años de edad, cuando los pacientes presentan un episodio agudo. Estos episodios agudos suelen ser provocados por una mayor carga de proteínas [16] o infecciones intercurrentes . [7] Durante la crisis metabólica, se han observado hiperamonemia moderada , [7] hipoglucemia y acidosis metabólica . [17] Existe un amplio espectro de manifestaciones clínicas que van desde miocardiopatía , retrasos en el desarrollo , [4] leucodistrofia , encefalopatía necrotizante , insuficiencia respiratoria , hipotonía , [6] parálisis cerebral y retraso del crecimiento . [17] La ​​deficiencia de carnitina se encuentra en aproximadamente el 50% de los casos. [18]

Más del 90% de los diagnosticados con deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa mediante pruebas de detección neonatal permanecen asintomáticos. Las anomalías médicas que se presentan en los pocos que muestran síntomas no siempre están claramente relacionadas con la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa. [5] Las manifestaciones de la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa varían incluso entre miembros de una familia que comparten un entorno y una genética comunes. [4]

Genética

Los genes MCCC1 y MCCC2 producen subunidades de proteínas que se unen para formar una enzima llamada 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa . Esta enzima juega un papel esencial en la descomposición de las proteínas de la dieta. Específicamente, la enzima es responsable del cuarto paso en el procesamiento de la leucina. Si una mutación en el gen MCCC1 o MCCC2 reduce o elimina la actividad de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa, el cuerpo no puede procesar la leucina adecuadamente. Como resultado, los subproductos tóxicos del procesamiento de la leucina se acumulan hasta niveles dañinos, dañando el cerebro y el sistema nervioso . Esta condición se hereda con un patrón autosómico recesivo. [19]

Diagnóstico

La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa se diagnostica mediante la detección de ácidos orgánicos en la orina mediante cromatografía de gases o espectrometría de masas y el análisis de la sangre mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem . [20] La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa se caracteriza por un aumento de los niveles de ácido 3-hidroxiisovalérico y 3-metilcrotonilglicina en la orina. El perfil de acilcarnitinas muestra concentraciones elevadas de 3-hidroxiisovalerilcarnitina, así como una mayor proporción de 3-hidroxiisovalerilcarnitina a propionilcarnitina. [3]

Dado que el genotipo no predice el fenotipo , [5] las pruebas de ADN no son necesarias. Sin embargo, el análisis de ADN puede ayudar a confirmar la deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa cuando el diagnóstico es incierto. [9]

La 3-hidroxiisovalerilcarnitina también está elevada en otros trastornos del metabolismo como la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa , la deficiencia de biotinidasa , la deficiencia de carboxilasa múltiple , la deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial y la aciduria malónica . La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa se diferencia por la falta de otros metabolitos en la orina y midiendo la actividad de la 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa , la biotinidasa y otras carboxilasas dependientes de biotina . [12]

Cribado

Es una de las 29 condiciones actualmente recomendadas para la detección neonatal por el Colegio Americano de Genética Médica . [21]

Tratamiento

Los síntomas se pueden reducir evitando la leucina , un aminoácido. La leucina es un componente de la mayoría de los alimentos ricos en proteínas; por lo tanto, se recomienda una dieta baja en proteínas. Algunos casos aislados de este trastorno han respondido a la biotina suplementaria ; [22] Esto no es del todo sorprendente, tenga en cuenta que otros trastornos genéticos relacionados con la biotina (como la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa ) pueden tratarse únicamente con biotina. Los individuos con estos múltiples trastornos de carboxilasa tienen el mismo problema con el catabolismo de la leucina que aquellos con deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa. [23]

Ver también

Referencias

Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

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Lectura adicional

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