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SDHD

La succinato deshidrogenasa [ubiquinona] citocromo b subunidad pequeña mitocondrial (CybS), también conocida como subunidad D del complejo succinato deshidrogenasa (SDHD), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SDHD . Los nombres utilizados anteriormente para SDHD eran PGL y PGL1 . La succinato deshidrogenasa es una enzima importante tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena de transporte de electrones . [5] [6] [7] El síndrome PGL-PCC hereditario es causado por una impronta parental del gen SDHD. La detección puede comenzar a los 6 años de edad.

Estructura

El gen SDHD se encuentra en el cromosoma 11 en el locus 11q23 y abarca 8.978 pares de bases . Existen pseudogenes para este gen en los cromosomas 1 , 2 , 3 , 7 y 18. [5] El gen SDHD produce una proteína de 17 kDa compuesta por 159 aminoácidos . [8] [9]

La proteína SDHD es una de las dos subunidades transmembrana integrales que anclan el complejo proteico de cuatro subunidades de la succinato deshidrogenasa (Complejo II) al lado de la matriz de la membrana interna mitocondrial . La otra subunidad transmembrana es la SDHC . El dímero SDHC /SDHD está conectado a la subunidad de transporte de electrones SDHB que, a su vez, está conectada a la subunidad SDHA . [10]

Función

La SDHD forma parte del dímero proteico transmembrana con SDHC que ancla el Complejo II a la membrana mitocondrial interna. El dímero SDHC/SDHD proporciona sitios de unión para la ubiquinona y el agua durante el transporte de electrones en el Complejo II. Inicialmente, la SDHA oxida el succinato a través de la desprotonación en el sitio de unión de FAD , dejando al fumarato , unido débilmente al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones derivados del succinato hacen un túnel a lo largo del relevo [Fe-S] en la subunidad SDHB hasta que alcanzan el grupo hierro-azufre [3Fe-4S] . Luego, los electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona que espera en el sitio activo en el dímero SDHC/SDHD. El oxígeno del carbonilo O1 de la ubiquinona está orientado en el sitio activo (imagen 4) por interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de SDHD. La presencia de electrones en el grupo hierro-azufre [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de la subunidad C. Después del primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie de radical semiquinona . El segundo electrón llega desde el grupo [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . [11]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SDHD pueden causar paragangliomas familiares . [5] Las mutaciones de la línea germinal en SDHD se relacionaron por primera vez con paragangliomas hereditarios en 2000. [12] Desde entonces, se ha demostrado que las mutaciones en SDHB y, en menor grado, en SDHC pueden causar parangliomas, así como feocromocitomas familiares . Cabe destacar que el espectro tumoral es diferente para las diferentes mutaciones. Las mutaciones de SDHB a menudo conducen a una enfermedad metastásica que es extrasuprarrenal, mientras que los tumores relacionados con la mutación de SDHD son más típicamente benignos y se originan en la cabeza y el cuello. [13]

El mecanismo exacto de la tumorigénesis no está determinado, pero se sospecha que el mal funcionamiento del complejo SDH puede causar una respuesta hipóxica en la célula que conduce a la formación de tumores. Las mutaciones en los genes SDHB , SDHC , SDHD y SDHAF2 conducen a la pérdida o reducción de la actividad de la enzima SDH. Debido a que la enzima SDH mutada no puede convertir succinato en fumarato, el succinato se acumula en la célula. Como resultado, las vías de hipoxia se activan en condiciones normales de oxígeno, lo que conduce al crecimiento celular anormal y la formación de tumores. [13] Se sabe que las personas que viven a mayores altitudes (por ejemplo, las montañas de los Andes) tienen una mayor tasa de paragangliomas benignos, y la tasa de la enfermedad aumenta con la altitud de la población.

Se han identificado al menos cinco variantes del gen SDHD en personas con síndrome de Cowden o un trastorno similar llamado síndrome similar a Cowden. Estas afecciones se caracterizan por múltiples crecimientos similares a tumores llamados hamartomas y un mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Cuando el síndrome de Cowden y el síndrome similar a Cowden son causados ​​por mutaciones del gen SDHD, las afecciones se asocian con un riesgo particularmente alto de desarrollar cáncer de mama y tiroides . Las variantes del gen SDHD asociadas con el síndrome de Cowden y el síndrome similar a Cowden cambian aminoácidos individuales en la proteína SDHD, lo que probablemente altera la función de la enzima SDH. Los estudios sugieren que la enzima defectuosa podría permitir que las células crezcan y se dividan sin control, lo que lleva a la formación de hamartomas y tumores cancerosos. Sin embargo, los investigadores no están seguros de si las variantes del gen SDHD identificadas están directamente asociadas con el síndrome de Cowden y el síndrome similar a Cowden. Algunas de las variantes descritas anteriormente rara vez se han encontrado en personas sin las características de estas afecciones. [14]

Se han encontrado mutaciones en el gen SDHD en un pequeño número de personas con síndrome de Carney-Stratakis , una forma hereditaria de un cáncer del tracto gastrointestinal llamado tumor del estroma gastrointestinal (GIST). Las personas con síndrome de Carney-Stratakis presentan un tumor no canceroso asociado con el sistema nervioso llamado paraganglioma o feocromocitoma (un tipo de paraganglioma). Una mutación hereditaria del gen SDHD predispone a un individuo a la formación de cáncer. Se necesita una mutación adicional que elimine la copia normal del gen para causar el síndrome de Carney-Stratakis. Esta segunda mutación, llamada mutación somática , se adquiere durante la vida de una persona y está presente solo en las células tumorales. [14]

La deficiencia del complejo mitocondrial II (MT-C2D), un trastorno de la cadena respiratoria mitocondrial con manifestaciones clínicas heterogéneas, también se ha asociado con mutaciones en el gen SDHD . Las características clínicas incluyen regresión psicomotora en bebés, crecimiento deficiente con falta de desarrollo del habla, cuadriplejia espástica grave, distonía, leucoencefalopatía progresiva, debilidad muscular, intolerancia al ejercicio y miocardiopatía. Algunos pacientes manifiestan síndrome de Leigh o síndrome de Kearns-Sayre . [15] [16] [17]

Mapa interactivo de rutas

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  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000204370 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000171 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc "Gen Entrez: complejo succinato deshidrogenasa".
  6. ^ Heutink P, van der Mey AG, Sandkuijl LA, van Gils AP, Bardoel A, Breedveld GJ, van Vliet M, van Ommen GJ, Cornelisse CJ, Oostra BA (abril de 1992). "Un gen sujeto a impronta genómica y responsable de los mapas de paragangliomas hereditarios en el cromosoma 11q23-qter". Genética Molecular Humana . 1 (1): 7–10. doi :10.1093/hmg/1.1.7. PMID  1301144.
  7. ^ Hirawake H, Taniwaki M, Tamura A, Kojima S, Kita K (1997). "Citocromo b en el complejo humano II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa): clonación de ADNc de los componentes en las mitocondrias del hígado y asignación cromosómica de los genes para las subunidades grande (SDHC) y pequeña (SDHD) a 1q21 y 11q23". Citogenética y genética celular . 79 (1–2): 132–8. doi :10.1159/000134700. PMID  9533030.
  8. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  9. ^ "SDHD - Subunidad pequeña del citocromo b de la succinato deshidrogenasa [ubiquinona], mitocondrial". Base de conocimiento del Atlas de proteínas de organelas cardíacas (COPaKB) .
  10. ^ Sun F, Huo X, Zhai Y, Wang A, Xu J, Su D, Bartlam M, Rao Z (julio de 2005). "Estructura cristalina del complejo II de proteínas de la membrana respiratoria mitocondrial". Cell . 121 (7): 1043–57. doi : 10.1016/j.cell.2005.05.025 . PMID  15989954. S2CID  16697879.
  11. ^ Horsefield R, Yankovskaya V, Sexton G, Whittingham W, Shiomi K, Omura S, Byrne B, Cecchini G, Iwata S (marzo de 2006). "Análisis estructural y computacional del sitio de unión de quinona del complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa): un mecanismo de transferencia de electrones y conducción de protones durante la reducción de ubiquinona". The Journal of Biological Chemistry . 281 (11): 7309–16. doi : 10.1074/jbc.m508173200 . PMID  16407191.
  12. ^ Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, Lawrence EC, Myssiorek D, Bosch A, van der Mey A, Taschner PE, Rubinstein WS, Myers EN, Richard CW, Cornelisse CJ, Devilee P, Devlin B (febrero de 2000) . "Mutaciones en SDHD, un gen del complejo II mitocondrial, en paraganglioma hereditario". Ciencia . 287 (5454): 848–51. Código bibliográfico : 2000Sci...287..848B. doi : 10.1126/ciencia.287.5454.848. PMID  10657297.
  13. ^ ab "Paraganglioma-feocromocitoma hereditario". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 26 de marzo de 2015 .
  14. ^ ab "SDHD". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 26 de marzo de 2015 .
  15. ^ "Gen SDHD". www.genecards.org . Base de datos de genes humanos GeneCards . Consultado el 30 de julio de 2018 .
  16. ^ Jackson CB, Nuoffer JM, Hahn D, Prokisch H, Haberberger B, Gautschi M, Häberli A, Gallati S, Schaller A (marzo de 2014). "Las mutaciones en SDHD conducen a encefalomiopatía autosómica recesiva y deficiencia aislada del complejo mitocondrial II". Journal of Medical Genetics . 51 (3): 170–5. doi :10.1136/jmedgenet-2013-101932. PMID  24367056. S2CID  25057245.
  17. ^ Alston CL, Ceccatelli Berti C, Blakely EL, Oláhová M, He L, McMahon CJ, Olpin SE, Hargreaves IP, Nolli C, McFarland R, Goffrini P, O'Sullivan MJ, Taylor RW (agosto de 2015). "Una mutación homocigótica recesiva p.Asp92Gly SDHD causa miocardiopatía prenatal y una deficiencia grave del complejo mitocondrial II". Genética humana . 134 (8): 869–79. doi :10.1007/s00439-015-1568-z. PMC 4495259 . PMID  26008905. 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


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