La subunidad C del complejo succinato deshidrogenasa , también conocida como subunidad del citocromo b560 de la succinato deshidrogenasa, mitocondrial , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SDHC . [5] Este gen codifica una de las cuatro subunidades codificadas nuclearmente que comprenden la succinato deshidrogenasa , también conocida como complejo mitocondrial II, un complejo enzimático clave del ciclo del ácido tricarboxílico y las cadenas respiratorias aeróbicas de las mitocondrias. La proteína codificada es una de las dos proteínas de membrana integrales que anclan otras subunidades del complejo, que forman el núcleo catalítico, a la membrana mitocondrial interna . Hay varios pseudogenes relacionados para este gen en diferentes cromosomas. Las mutaciones en este gen se han asociado con feocromocitomas y paragangliomas . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente. [6]
Estructura
El gen que codifica la proteína SDHC es nuclear, aunque la proteína se encuentra en la membrana interna de la mitocondria . La ubicación del gen en los humanos está en el primer cromosoma en q21. El gen está dividido en seis exones . El gen SDHC produce una proteína de 18,6 kDa compuesta por 169 aminoácidos. [7] [8]
La proteína SDHC es una de las cuatro subunidades codificadas en el núcleo que componen la succinato deshidrogenasa , también conocida como Complejo II de la cadena de transporte de electrones , un complejo enzimático clave del ciclo del ácido cítrico y de las cadenas respiratorias aeróbicas de las mitocondrias. La proteína codificada es una de las dos proteínas integrales de membrana que anclan otras subunidades del complejo, que forman el núcleo catalítico, a la membrana mitocondrial interna. [6]
La SDHC forma parte del dímero proteico transmembrana con SDHD que ancla el Complejo II a la membrana mitocondrial interna. El dímero SDHC/SDHD proporciona sitios de unión para la ubiquinona y el agua durante el transporte de electrones en el Complejo II . Inicialmente, la SDHA oxida el succinato a través de la desprotonación en el sitio de unión de FAD , formando FADH 2 y dejando al fumarato , unido débilmente al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones derivados del succinato hacen un túnel a lo largo del relevo [Fe-S] en la subunidad SDHB hasta que alcanzan el grupo de azufre de hierro [3Fe-4S] . Luego, los electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona en espera en el sitio activo del grupo Q en el dímero SDHC/SDHD. El oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona está orientado en el sitio activo (imagen 4) por interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de SDHD. La presencia de electrones en el grupo de azufre de hierro [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona hacia una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de SDHC. Después del primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie de radical semiquinona . El segundo electrón llega desde el grupo [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . [10]
Importancia clínica
Las mutaciones en este gen se han asociado con paragangliomas . [6] [11] Se ha descubierto que más de 30 mutaciones en el gen SDHC aumentan el riesgo de paraganglioma-feocromocitoma hereditario tipo 3. Las personas con esta afección tienen paragangliomas, feocromocitomas o ambos. Una mutación hereditaria del gen SDHC predispone a un individuo a la afección, y se necesita una mutación somática que elimine la copia normal del gen SDHC para causar paraganglioma-feocromocitoma hereditario tipo 3. La mayoría de las mutaciones heredadas del gen SDHC cambian aminoácidos individuales en la secuencia de la proteína SDHC o dan como resultado una proteína acortada. Como resultado, hay poca o ninguna actividad de la enzima SDH. Debido a que la enzima SDH mutada no puede convertir succinato en fumarato , el succinato se acumula en la célula. El exceso de succinato estabiliza anormalmente los factores inducibles por hipoxia (HIF), que también se acumulan en las células. El exceso de HIF estimula la división celular y desencadena la producción de vasos sanguíneos cuando no son necesarios. La división celular rápida y descontrolada, junto con la formación de nuevos vasos sanguíneos, puede conducir al desarrollo de tumores en personas con paraganglioma-feocromocitoma hereditario. [12]
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Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre síndromes de paraganglioma-feocromocitoma hereditario
