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SDHA

El complejo de succinato deshidrogenasa, subunidad A, variante de flavoproteína es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SDHA . [5] Este gen codifica una subunidad catalítica principal de la succinato-ubiquinona oxidorreductasa , un complejo de la cadena respiratoria mitocondrial. El complejo está compuesto por cuatro subunidades codificadas en el núcleo y se localiza en la membrana interna mitocondrial. SDHA contiene el sitio de unión de FAD donde el succinato se desprotona y se convierte en fumarato . Las mutaciones en este gen se han asociado con una forma de deficiencia de la cadena respiratoria mitocondrial conocida como síndrome de Leigh. Se ha identificado un pseudogén en el cromosoma 3q29. Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen. [6]

Estructura

El gen SDHA está ubicado en el brazo p del cromosoma 5 en el locus 15 y está compuesto por 17 exones. [6] La proteína SDHA codificada por este gen tiene 664 aminoácidos de longitud y pesa 72,7 kDA. [7] [8]

La proteína SDHA tiene cuatro subdominios, que incluyen el dominio de protección, el dominio helicoidal, el dominio C-terminal y, más notablemente, el dominio de unión a FAD de barril β en el extremo N-terminal . Por lo tanto, la SDHA es una flavoproteína (Fp) debido al grupo prostético flavina adenina dinucleótido (FAD). La estructura cristalina sugiere que el FAD está unido covalentemente a un residuo de histidina (His99) y además coordinado por enlaces de hidrógeno con varios otros residuos de aminoácidos dentro del dominio de unión a FAD. El FAD, que se deriva de la riboflavina (vitamina B 2 ), es, por lo tanto, un cofactor esencial para la SDHA y la función de todo el complejo II. [9]

Función

El complejo SDH se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y participa tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena respiratoria . El complejo proteico succinato deshidrogenasa (SDH) cataliza la oxidación del succinato (succinato + ubiquinona => fumarato + ubiquinol). Los electrones extraídos del succinato se transfieren a SDHA, se transfieren a través de SDHB a través de los grupos de azufre de hierro a las subunidades SDHC / SDHD en el extremo hidrofóbico del complejo anclado en la membrana mitocondrial.

Inicialmente, SDHA oxida el succinato a través de la desprotonación en el sitio de unión de FAD , formando FADH 2 y dejando fumarato , unido débilmente al sitio activo, libre para salir de la proteína. Los electrones derivados del succinato hacen un túnel a lo largo del relevo [Fe-S] en la subunidad SDHB hasta que alcanzan el grupo de azufre de hierro [3Fe-4S] . Luego, los electrones se transfieren a una molécula de ubiquinona en espera en el sitio activo del grupo Q en el dímero SDHC/SDHD. El oxígeno carbonílico O1 de la ubiquinona se orienta en el sitio activo por interacciones de enlace de hidrógeno con Tyr83 de SDHD . La presencia de electrones en el grupo de azufre de hierro [3Fe-4S] induce el movimiento de la ubiquinona a una segunda orientación. Esto facilita una segunda interacción de enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo O4 de la ubiquinona y Ser27 de SDHC . Después del primer paso de reducción de un solo electrón, se forma una especie radical de semiquinona . El segundo electrón llega desde el grupo [3Fe-4S] para proporcionar la reducción completa de la ubiquinona a ubiquinol . [10]

La SDHA actúa como intermediario en la acción enzimática básica de la SDH:

  1. La SDHA convierte el succinato en fumarato como parte del ciclo del ácido cítrico . Esta reacción también convierte el FAD en FADH 2 .
  2. Los electrones del FADH 2 se transfieren a los grupos de hierro de la subunidad SDHB [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S]. Esta función es parte de la cadena respiratoria .
  3. Finalmente, los electrones se transfieren al grupo de ubiquinona (Q) a través de las subunidades SDHC / SDHD .

Importancia clínica

Debido a la complejidad del locus de SDHA, rara vez se analizó SDHA, [11] pero en una cantidad cada vez mayor de investigaciones, se ha descubierto que las mutaciones en SDHA son patógenas para una serie de afecciones, incluido el síndrome de feocromocitoma-paraganglioma hereditario (PPGL), la deficiencia del complejo mitocondrial II, los tumores del estroma gastrointestinal, el síndrome de Leigh, la miocardiopatía dilatada y la posible relación con adenomas hipofisarios, carcinomas suprarrenales y otros tumores neuroendocrinos. [12] El síndrome PPGL hereditario asociado con mutaciones en SDHA se denomina "Paragangliomas 5" con una penetración probablemente menor que otras mutaciones de SDHx. [13]

Se sabe que las mutaciones bialélicas en SDHA son patógenas para el síndrome de Leigh infantil o de la primera infancia , un trastorno cerebral progresivo. [14] [15] [16] Sin embargo, no se sabe cómo las mutaciones en el gen SDHA están relacionadas con las características específicas del síndrome de Leigh. Existe algún vínculo entre el síndrome de Leigh como un fenotipo de deficiencia del complejo mitocondrial II, pero ambos pueden ocurrir sin que el otro esté relacionado con las mutaciones de SDHA. [17]

La SDHA es un gen supresor de tumores y los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de paragangliomas , así como de feocromocitomas y cáncer renal. [18] El manejo del riesgo para los portadores heterocigotos de una mutación SDHA generalmente implica un control mediante análisis de orina anuales para metanefrinas y catecolaminas, así como imágenes sin radiación, como resonancias magnéticas. Se utilizan tomografías por emisión de positrones y imágenes con radiación, pero deben limitarse para prevenir la exposición a la radiación. [19]

Mapa interactivo de rutas

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  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000073578 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021577 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Hirawake H, Wang H, Kuramochi T, Kojima S, Kita K (julio de 1994). "Complejo humano II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa): clonación de ADNc de la subunidad de flavoproteína (Fp) de las mitocondrias del hígado". Journal of Biochemistry . 116 (1): 221–7. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124497. PMID  7798181.
  6. ^ ab "Entrez Gene: complejo succinato deshidrogenasa".
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, et al. (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Investigación de la circulación . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  8. ^ "SDHA - Subunidad de flavoproteína de la succinato deshidrogenasa [ubiquinona], mitocondrial". Base de conocimiento del Atlas de proteínas de organelas cardíacas (COPaKB) .
  9. ^ Van Vranken JG, Na U, Winge DR, Rutter J (marzo-abril de 2015). "Ensamblaje mediado por proteínas de la succinato deshidrogenasa y sus cofactores". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 50 (2): 168–80. doi :10.3109/10409238.2014.990556. PMC 4653115 . PMID  25488574. 
  10. ^ Horsefield R, Yankovskaya V, Sexton G, Whittingham W, Shiomi K, Omura S, et al. (marzo de 2006). "Análisis estructural y computacional del sitio de unión de quinona del complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa): un mecanismo de transferencia de electrones y conducción de protones durante la reducción de ubiquinona". The Journal of Biological Chemistry . 281 (11): 7309–16. doi : 10.1074/jbc.m508173200 . PMID  16407191.
  11. ^ Wagner AJ, Remillard SP, Zhang YX, Doyle LA, George S, Hornick JL (febrero de 2013). "La pérdida de expresión de SDHA predice mutaciones de SDHA en tumores del estroma gastrointestinal". Mod Pathol . 26 (2): 289–94. doi :10.1038/modpathol.2012.153. PMID  22955521.
  12. ^ "SDHA[gen] ▶ GRCh37". ClinVar . Biblioteca Nacional de Medicina.
  13. ^ van der Tuin K, Mensenkamp AR, Tops CM, Corssmit EP, Dinjens WN, van de Horst-Schrivers AN, Jansen JC, de Jong MM, Kunst HP, Kusters B, Leter EM, Morreau H, van Nesselrooij BM, Oldenburg RA , Spruijt L, Hes FJ, Timmers HJ (febrero de 2018). "Aspectos clínicos del feocromocitoma y paraganglioma relacionados con SDHA: un estudio a nivel nacional". J Clin Endocrinol Metab . 103 (2): 438–445. doi :10.1210/jc.2017-01762. PMID  29177515.
    "CORRIGENDUM PARA "Aspectos clínicos del feocromocitoma y el paraganglioma relacionados con SDHA: un estudio a nivel nacional"". J Clin Endocrinol Metab . 103 (5): 2077. Mayo de 2018. doi :10.1210/jc.2018-00533. PMID  29538659.
  14. ^ "Síndrome de Leigh". Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 30 de julio de 2018 .
  15. ^ Pagnamenta AT, Hargreaves IP, Duncan AJ, Taanman JW, Heales SJ, Land JM, et al. (noviembre de 2006). "Variabilidad fenotípica de la enfermedad mitocondrial causada por una mutación nuclear en el complejo II". Genética molecular y metabolismo . 89 (3): 214–21. doi :10.1016/j.ymgme.2006.05.003. PMID  16798039.
  16. ^ Van Coster R, Seneca S, Smet J, Van Hecke R, Gerlo E, Devreese B, et al. (julio de 2003). "La mutación homocigótica Gly555Glu en el gen de la flavoproteína de 70 kDa codificado nuclearmente provoca inestabilidad del complejo II de la cadena respiratoria". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 120A ( 1): 13–8. doi :10.1002/ajmg.a.10202. PMID  12794685. S2CID  30987591.
  17. ^ Fullerton M, McFarland R, Taylor RW, Alston CL (2020). "La base genética de la deficiencia aislada del complejo mitocondrial II". Mol Genet Metab . 131 (1–2): 53–65. doi :10.1016/j.ymgme.2020.09.009. PMC 7758838 . PMID  33162331. 
  18. ^ Referencia, Genetics Home. "SDHA". Referencia de Genetics Home . Consultado el 31 de agosto de 2016 .
  19. ^ "Paraganglioma-feocromocitoma familiar relacionado con SDHA, SDHB o SDHC: gestión del riesgo". Tratamientos oncológicos en línea eviQ . Cancer Institute NSW. 22 de febrero de 2022. 4066 v.3.

Lectura adicional