Receptor de dopamina D1

Gen codificador de proteínas en humanos

Receptor de dopamina D ₁ , también conocido como DRD1. Es uno de los dos tipos de receptores de tipo D _{1 : los receptores D 1} y D ₅ . Es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD1. ^{[5] [6] [7] [8]}

Distribución de tejidos

Los receptores D ₁ son el tipo de receptor de dopamina más abundante en el sistema nervioso central .

La transferencia Northern y la hibridación in situ muestran que la expresión de ARNm de DRD1 es más alta en el cuerpo estriado dorsal ( caudado y putamen ) y en el cuerpo estriado ventral ( núcleo accumbens y tubérculo olfatorio ). ^[9]

Los niveles más bajos se encuentran en la amígdala basolateral , la corteza cerebral , el tabique , el tálamo y el hipotálamo . ^[9]

Función

Los receptores D ₁ regulan la memoria , el aprendizaje y el crecimiento de las neuronas , también se utilizan en el sistema de recompensa y la actividad locomotora, mediando algunas conductas y modulando eventos mediados por el receptor de dopamina D _2. ^{[10] [8]}

Desempeñan un papel en la adicción al facilitar los cambios en la expresión genética que ocurren en el núcleo accumbens durante la adicción.

Están acoplados a Gs y pueden estimular neuronas mediante la activación de la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico .

Producción

El gen DRD1 se expresa principalmente en el putamen caudado en los seres humanos y en el putamen caudado , el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio en los ratones. Los patrones de expresión génica de los Atlas cerebrales de Allen en ratones y humanos se pueden encontrar aquí.

Ligandos

Existen varios ligandos selectivos para los receptores D ₁ . Hasta la fecha, la mayoría de los ligandos conocidos se basan en dihidrexidina o el agonista parcial prototípico de benzazepina SKF-38393 (uno de cuyos derivados es el antagonista prototípico SCH-23390 ). ^[11] El receptor D ₁ tiene un alto grado de homología estructural con otro receptor de dopamina, D 5 , y ambos se unen a fármacos similares. ^[12] Como resultado, ninguno de los ligandos ortostéricos conocidos es selectivo para el receptor D ₁ frente al D ₅ , pero las benzazepinas generalmente son más selectivas para los receptores D ₁ y D ₅ frente a la familia similar a D _{2 .} ^[11] Algunas de las benzazepinas tienen una alta actividad intrínseca mientras que otras no. En 2015, se descubrió el primer modulador alostérico positivo para el receptor D ₁ humano mediante un cribado de alto rendimiento . ^[13]

Agonistas

Estructuras químicas de agonistas selectivos del receptor D ₁ ^{[14] [15]}

Varios agonistas del receptor D ₁ se utilizan clínicamente. Estos incluyen apomorfina , pergolida , rotigotina y tergurida . Todos estos fármacos son preferentemente agonistas del receptor tipo D 2. El fenoldopam es un agonista parcial selectivo del receptor D ₁ que no cruza la barrera hematoencefálica y se utiliza por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión . La dihidrexidina y la adrogolida (ABT-431) (un profármaco de A-86929 con biodisponibilidad mejorada ) son los únicos agonistas selectivos del receptor tipo D 1 con actividad central que se han estudiado clínicamente en humanos. ^[16] Los agonistas selectivos D ₁ dan profundos efectos antiparkinson en humanos y modelos primates de EP, y producen una mejora cognitiva en muchos modelos preclínicos y algunos ensayos clínicos. La característica más limitante de la dosis es la hipotensión profunda , pero el desarrollo clínico se vio impedido en gran medida por la falta de biodisponibilidad oral y la corta duración de la acción. ^{[16] [17] [18] En 2017, Pfizer hizo pública información sobre agonistas D} ₁ selectivos no catecol farmacéuticamente aceptables que se encuentran en desarrollo clínico.

Lista de D₁agonistas del receptor

• Derivados de dihidrexidina
  • A-86929  – agonista completo con selectividad 14 veces mayor para receptores tipo D _{1 que para D 2} ^{[11] [15] [19]}
  • Dihidrexidina  : agonista completo con una selectividad 10 veces mayor para los receptores tipo D ₁ que para los D ₂ , que se ha utilizado en ensayos clínicos de fase IIa como potenciador cognitivo. ^{[20] [21]} También mostró profundos efectos antiparkinsonianos en primates tratados con MPTP, ^[22] pero causó una hipotensión profunda en un ensayo clínico temprano en la enfermedad de Parkinson . ^[11] Aunque la dihidrexidina tiene propiedades D ₂ significativas , está altamente sesgada en los receptores D ₁ y se utilizó para la primera demostración de selectividad funcional ^[23] con receptores de dopamina. ^{[24] [25]}
  • Dinapsolina  : agonista completo con selectividad 5 veces mayor para receptores tipo D ₁ que para D ₂ ^[11]
  • Dinoxilina  : agonista completo con afinidad aproximadamente igual para los receptores tipo D ₁ y D ₂ ^[11]
  • Doxantina  : agonista completo con selectividad 168 veces mayor para receptores tipo D ₁ que para D ₂ ^[11]
• Derivados de la benzazepina
  • SKF-81297  : selectividad 200 veces mayor para D ₁ que para cualquier otro receptor ^[11]
  • SKF-82958  : selectividad 57 veces mayor para D ₁ que para D ₂ ^[11]
  • SKF-38393  : selectividad muy alta para D ₁ con afinidad insignificante para cualquier otro receptor ^[11]
  • Clozapina  : agonista parcial de los receptores tipo _D1 ^[26]
  • Fenoldopam : agonista parcial del receptor D ₁  periférico altamente selectivo utilizado clínicamente como antihipertensivo ^[11]
  • 6-Br-APB  : selectividad 90 veces mayor para D ₁ que para D ₂ ^[11]
  • Trepipam (SCH-12679)
• Otros
  • Estefolidina  : alcaloide con propiedades agonistas D ₁ y antagonistas D ₂ , que muestra efectos antipsicóticos
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243  – agonista parcial de alta actividad intrínseca con selectividad moderada para receptores tipo D1 _sobre receptores tipo D2 _, miembro de la familia de ligandos de ergolina como la pergolida y la bromocriptina .
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-Dihidroxi-5-fenil-octahidrobenzo[ h ]isoquinolina: agonista completo extremadamente potente y de alta afinidad ^[27]
  • Cabergolina  : agonista débil de D ₁ , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Pergolida  – (similar a la cabergolina) agonista débil de D ₁ , altamente selectivo para D ₂ y varios receptores de serotonina
  • Se ha descrito un agonista fotosensible de los receptores tipo D ₁ (azodopa ^{[28] ) que permite el control reversible de la transmisión dopaminérgica en animales de tipo salvaje.}

Moduladores alostéricos positivos

• DETQ- PAM ^{[29] [30] [31]}
• Glovadalen (UCB-0022): PAM selectivo, en estudios de fase 2 para la enfermedad de Parkinson
• Mevidalen (LY-3154207): PAM potente y selectivo de subtipos, en estudios de fase 2 para la demencia con cuerpos de Lewy. ^[32]

Antagonistas

Muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas del receptor D ₁ además de antagonistas del receptor D ₂ . Pero asenapina ha demostrado una mayor afinidad por el receptor D ₁ en comparación con otros antipsicóticos. Ningún otro antagonista del receptor D ₁ ha sido aprobado para uso clínico. Ecopipam es un antagonista selectivo del receptor tipo D ₁ que se ha estudiado clínicamente en humanos en el tratamiento de una variedad de afecciones, incluyendo esquizofrenia , abuso de cocaína , obesidad , juego patológico y síndrome de Tourette , con eficacia observada en algunas de estas afecciones. Sin embargo, el fármaco produjo depresión y ansiedad reversibles de leves a moderadas en estudios clínicos y aún debe completar el desarrollo para cualquier indicación.

Lista de D₁antagonistas de los receptores

• Berupipam (NNC 22-0010)
• Ecopipam (SCH-39,166): un antagonista selectivo D ₁ /D ₅ que se estaba desarrollando como medicamento contra la obesidad, pero se suspendió ^[11]. Sin embargo, ha demostrado ser prometedor en la reducción de la tartamudez y actualmente se encuentra en ensayos de fase 2 para este propósito ^{[33] [34]}
• NNC 01-0687 (ADX-10061)
• Odapipam (Norma NCC 01-0756)
• SCH-23,390  : selectividad 100 veces mayor para D ₁ que para D ₅ ^[11]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D1 _interactúa con :

• COPG2 ^[35]
• COPG ^[35]
• ADNJC14 ^[36]

Oligómeros receptores

El receptor D ₁ forma heterómeros con los siguientes receptores: receptor de dopamina D ₂ , ^[37] receptor de dopamina D ₃ , ^{[37] [38]} receptor de histamina H ₃ , ^[39] receptor opioide μ , ^[40] receptor NMDA , ^[37] y receptor de adenosina A ₁ . ^[37]

• Complejo receptor D 1 –D 2 ^[37]
• Complejo receptor D ₁ − H 3 − NMDAR : un objetivo para prevenir la neurodegeneración ^[41]
• Complejo receptor D ₁ – D3 ^[37]
• Complejo receptor _D1 – NMDAR [ ^37]
• Complejo receptor D ₁ – A 1 ^[37]

Estructura

Se han determinado varias estructuras CryoEM de agonistas unidos al receptor de dopamina D1 en complejos con la proteína Gs heterotrimérica estimuladora. Los agonistas interactúan con el bucle extracelular 2 y las regiones extracelulares de las hélices transmembrana 2, 3, 6 y 7. Las interacciones entre los agonistas basados ​​en catecol y tres residuos de serina transmembrana, incluidos S1985.42, S1995.43 y S2025.46, funcionan como microinterruptores que son esenciales para la activación del receptor. ^[42]

Estructura CryoEM de dopamina D1 en complejo con dopamina (código PDB: 7LJD), receptor de dopamina D1 en naranja, dopamina en cian, las interacciones están en verde. ^[43]

Véase también

• Receptor de dopamina

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    Heterooligómeros del receptor de dopamina D1
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Enlaces externos

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• Receptores,+Dopamina+D1 en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .