stringtranslate.com

Receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ( receptor HGF ) [5] [6] es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MET . La proteína posee actividad de tirosina quinasa . [7] La ​​proteína precursora de cadena única primaria se escinde postraduccionalmente para producir las subunidades alfa y beta, que están unidas por disulfuro para formar el receptor maduro.

El receptor HGF es un receptor de tirosina quinasa de un solo paso esencial para el desarrollo embrionario, la organogénesis y la cicatrización de heridas. El factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) y su isoforma de empalme (NK1, NK2) son los únicos ligandos conocidos del receptor HGF. MET se expresa normalmente en células de origen epitelial , mientras que la expresión de HGF/SF está restringida a células de origen mesenquimal . Cuando HGF/SF se une a su receptor cognado MET, induce su dimerización a través de un mecanismo aún no completamente comprendido que conduce a su activación.

A veces se confunde la palabra MET con una abreviatura de transición mesenquimal-epitelial, lo cual es incorrecto. Las tres letras de MET provienen de N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG). [8]

La activación anormal de MET en el cáncer se correlaciona con un mal pronóstico, donde la MET aberrantemente activa desencadena el crecimiento del tumor, la formación de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ) que suministran nutrientes al tumor y la propagación del cáncer a otros órganos ( metástasis ). MET está desregulado en muchos tipos de neoplasias malignas humanas, incluidos los cánceres de riñón, hígado, estómago, mama y cerebro. Normalmente, solo las células madre y las células progenitoras expresan MET, lo que permite que estas células crezcan de forma invasiva para generar nuevos tejidos en un embrión o regenerar tejidos dañados en un adulto. Sin embargo, se cree que las células madre cancerosas secuestran la capacidad de las células madre normales para expresar MET y, por lo tanto, se convierten en la causa de la persistencia del cáncer y su propagación a otros sitios en el cuerpo. Tanto la sobreexpresión de Met/HGFR, como su activación autocrina por coexpresión de su ligando del factor de crecimiento de hepatocitos, se han implicado en la oncogénesis. [9] [10]

Varias mutaciones en el gen MET están asociadas con el carcinoma renal papilar . [11]

Gene

El protooncogén MET (GeneID: 4233) tiene una longitud total de 125.982 pb y está ubicado en el locus 7q31 del cromosoma 7. [12] MET se transcribe en un ARNm maduro de 6.641 pb, que luego se traduce en una proteína MET de 1.390 aminoácidos.

Proteína

La MET es una tirosina quinasa receptora (RTK) que se produce como precursor de cadena única. El precursor se escinde proteolíticamente en un sitio de furina para producir una subunidad α extracelular altamente glicosilada y una subunidad β transmembrana, que están unidas entre sí por un puente disulfuro . [13]

Extracelular

Intracelular

Un segmento yuxtamembrana que contiene:

Vía de señalización MET

La activación de MET por su ligando HGF induce la actividad catalítica de la quinasa MET, que desencadena la transfosforilación de las tirosinas Tyr 1234 y Tyr 1235. Estas dos tirosinas activan varios transductores de señales, [18] iniciando así todo un espectro de actividades biológicas impulsadas por MET, conocidas colectivamente como el programa de crecimiento invasivo. Los transductores interactúan con el sitio de acoplamiento multisustrato intracelular de MET ya sea directamente, como GRB2 , SHC , [19] SRC y la subunidad reguladora p85 de la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), [19] o indirectamente a través de la proteína de andamiaje Gab1 [20]

Tanto Tyr 1349 como Tyr 1356 del sitio de acoplamiento multisustrato están involucrados en la interacción con GAB1, SRC y SHC, mientras que solo Tyr 1356 está involucrado en el reclutamiento de GRB2, fosfolipasa C γ (PLC-γ), p85 y SHP2. [21]

GAB1 es un coordinador clave de las respuestas celulares a MET y se une a la región intracelular de MET con alta avidez , pero baja afinidad . [22] Tras la interacción con MET, GAB1 se fosforila en varios residuos de tirosina que, a su vez, reclutan una serie de efectores de señalización, incluidos PI3K , SHP2 y PLC-γ. La fosforilación de GAB1 por MET da como resultado una señal sostenida que media la mayoría de las vías de señalización descendentes. [23]

Activación de la transducción de señales

La activación de MET activa múltiples vías de transducción de señales :

Papel en el desarrollo

MET media un programa complejo conocido como crecimiento invasivo. [27] La ​​activación de MET desencadena la mitogénesis y la morfogénesis . [32] [33]

Durante el desarrollo embrionario , la transformación del disco germinal plano de dos capas en un cuerpo tridimensional depende de la transición de algunas células de un fenotipo epitelial a células fusiformes con comportamiento móvil, un fenotipo mesenquimal . Este proceso se conoce como transición epitelial-mesenquimal (EMT). [34] Más adelante en el desarrollo embrionario, MET es crucial para la gastrulación , la angiogénesis , la migración de mioblastos , la remodelación ósea y el brote de nervios , entre otros. [35] MET es esencial para la embriogénesis , porque los ratones MET −/− mueren en el útero debido a graves defectos en el desarrollo placentario. [36] Junto con la ectodisplasina A , se ha demostrado que está involucrada en la diferenciación de las placodas anatómicas, precursoras de escamas, plumas y folículos pilosos en vertebrados. [37] Además, MET es necesaria para procesos tan críticos como la regeneración del hígado y la cicatrización de heridas durante la edad adulta. [27]

El eje HGF/MET también está involucrado en el desarrollo del miocardio . Tanto los ARNm del receptor de HGF como del MET se coexpresan en cardiomiocitos desde E7.5, poco después de que se haya determinado el corazón, hasta E9.5. Las transcripciones para el ligando y el receptor de HGF se detectan por primera vez antes de la aparición de los latidos y el bucle cardíacos, y persisten durante toda la etapa de bucle, cuando la morfología del corazón comienza a elaborarse. [38] En estudios aviares, se encontró HGF en la capa miocárdica del canal auriculoventricular, en una etapa de desarrollo en la que ocurre la transformación epitelial a mesenquimal (EMT) del cojín endocárdico . [39] Sin embargo, MET no es esencial para el desarrollo del corazón, ya que los ratones α-MHCMet-KO muestran un desarrollo cardíaco normal. [40]

Expresión

Distribución de tejidos

La MET normalmente se expresa en células epiteliales . [27] Sin embargo, la MET también se encuentra en células endoteliales , neuronas , hepatocitos , células hematopoyéticas , melanocitos y cardiomiocitos neonatales. [33] [41] La expresión de HGF está restringida a células de origen mesenquimal . [34]

Control transcripcional

La transcripción de MET es activada por HGF y varios factores de crecimiento . [42] El promotor de MET tiene cuatro sitios de unión putativos para Ets , una familia de factores de transcripción que controlan varios genes de crecimiento invasivos. [42] ETS1 activa la transcripción de MET in vitro . [43] La transcripción de MET es activada por el factor inducible por hipoxia 1 (HIF1), que se activa por una baja concentración de oxígeno intracelular. [44] HIF1 puede unirse a uno de los varios elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en el promotor de MET . [34] La hipoxia también activa el factor de transcripción AP-1 , que está involucrado en la transcripción de MET . [34]

Importancia clínica

Papel en el cáncer

La vía MET juega un papel importante en el desarrollo del cáncer a través de:

La regulación negativa coordinada de MET y su efector descendente, la quinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2), por miR-199a* puede ser eficaz para inhibir no solo la proliferación celular, sino también la motilidad y las capacidades invasivas de las células tumorales. [46]

La amplificación de MET ha surgido como un biomarcador potencial del subtipo de tumor de células claras . [47]

La amplificación del receptor de superficie celular MET a menudo impulsa la resistencia a las terapias anti-EGFR en el cáncer colorrectal . [48]

Papel en el autismo

La base de datos SFARIgene enumera a MET con una puntuación de autismo de 2,0, lo que indica que es un fuerte candidato para desempeñar un papel en casos de autismo. La base de datos también identifica al menos un estudio que encontró un papel para MET en casos de esquizofrenia . El gen se implicó por primera vez en el autismo en un estudio que identificó un polimorfismo en el promotor del gen MET. [49] El polimorfismo reduce la transcripción en un 50%. Además, la variante como polimorfismo de riesgo de autismo se ha replicado y se ha demostrado que se enriquece en niños con autismo y trastornos gastrointestinales. [50] Se ha encontrado una mutación rara que aparece en dos miembros de la familia, uno con autismo y el otro con un trastorno social y de la comunicación. [51] El papel del receptor en el desarrollo cerebral es distinto de su papel en otros procesos de desarrollo. La activación del receptor MET regula la formación de sinapsis [52] [53] [54] [55] [56] y puede afectar el desarrollo y la función de los circuitos involucrados en el comportamiento social y emocional. [57]

Papel en la función cardíaca

En ratones adultos, MET es necesaria para proteger a los cardiomiocitos al prevenir el estrés oxidativo relacionado con la edad , la apoptosis , la fibrosis y la disfunción cardíaca. [40] Además, los inhibidores de MET, como crizotinib o PF-04254644, se han probado mediante tratamientos a corto plazo en modelos celulares y preclínicos, y se ha demostrado que inducen la muerte de cardiomiocitos a través de la producción de ROS, la activación de caspasas , la alteración del metabolismo y el bloqueo de los canales iónicos . [58] [59]

En el corazón lesionado, el eje HGF/MET desempeña papeles importantes en la cardioprotección al promover efectos pro-supervivencia (antiapoptóticos y anti- autofágicos ) en cardiomiocitos, angiogénesis, inhibición de la fibrosis, señales antiinflamatorias e inmunomoduladoras y regeneración a través de la activación de células madre cardíacas . [60] [61]

Interacción con genes supresores de tumores

PTEN

PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) es un gen supresor de tumores que codifica una proteína PTEN, que posee actividades dependientes de la fosfatasa lipídica y proteica, así como independientes de la fosfatasa. [62] La fosfatasa proteica PTENpuede interferir con la señalización de MET al desfosforilar PIP 3 generado por PI3K o la isoforma p52 de SHC . La desfosforilación de SHC inhibe el reclutamiento del adaptador GRB2 a MET activado. [30]

BVS

Existe evidencia de correlación entre la inactivación del gen supresor de tumores VHL y el aumento de la señalización MET en el carcinoma de células renales (RCC) y también en las transformaciones malignas del corazón. [63] [64]

Terapias contra el cáncer dirigidas a HGF/MET

Dado que la invasión tumoral y la metástasis son la principal causa de muerte en pacientes con cáncer, la interferencia con la señalización de MET parece ser un enfoque terapéutico prometedor. Aquí se puede encontrar una lista completa de terapias experimentales dirigidas al HGF y MET para oncología que actualmente se encuentran en ensayos clínicos en humanos.

Inhibidores de la quinasa MET

Los inhibidores de quinasas son moléculas de bajo peso molecular que impiden la unión del ATP a MET, inhibiendo así la transfosforilación del receptor y el reclutamiento de los efectores posteriores. Las limitaciones de los inhibidores de quinasas incluyen el hecho de que solo inhiben la activación de MET dependiente de quinasas y que ninguno de ellos es completamente específico para MET.

Inhibidores del HGF

Dado que el HGF es el único ligando conocido de MET, el bloqueo de la formación de un complejo HGF:MET bloquea la actividad biológica de MET . Para este propósito, hasta ahora se han utilizado HGF truncado, anticuerpos neutralizantes anti-HGF y una forma no escindible de HGF. La principal limitación de los inhibidores de HGF es que bloquean solo la activación de MET dependiente de HGF.

Señuelo MET

El señuelo MET se refiere a un receptor MET truncado soluble. Los señuelos pueden inhibir la activación de MET mediada por mecanismos dependientes e independientes de HGF, ya que los señuelos evitan tanto la unión del ligando como la homodimerización del receptor MET. CGEN241 ( Compugen ) es un señuelo MET que es altamente eficiente en la inhibición del crecimiento tumoral y la prevención de la metástasis en modelos animales. [74]

Inmunoterapia dirigida a MET

Los medicamentos utilizados para la inmunoterapia pueden actuar pasivamente, mejorando la respuesta inmunológica a las células tumorales que expresan MET, o activamente, estimulando las células inmunes y alterando la diferenciación/crecimiento de las células tumorales. [75]

Inmunoterapia pasiva

La administración de anticuerpos monoclonales (mAbs) es una forma de inmunoterapia pasiva. Los mAb facilitan la destrucción de células tumorales por citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y citotoxicidad mediada por células ( ADCC ). En la CDC, los mAb se unen a un antígeno específico , lo que lleva a la activación de la cascada del complemento , que a su vez conduce a la formación de poros en las células tumorales. En la ADCC, el dominio Fab de un mAb se une a un antígeno tumoral , y el dominio Fc se une a los receptores Fc presentes en las células efectoras ( fagocitos y células NK ), formando así un puente entre un efector y una célula diana. Esto induce la activación de la célula efectora, lo que lleva a la fagocitosis de la célula tumoral por neutrófilos y macrófagos . Además, las células NK liberan moléculas citotóxicas , que lisan las células tumorales. [75]

Inmunoterapia activa

La inmunoterapia activa para tumores que expresan MET se puede lograr mediante la administración de citocinas , como interferones (IFN) e interleucinas ( IL-2 ), que desencadenan una estimulación no específica de numerosas células inmunes. Los IFN se han probado como terapias para muchos tipos de cáncer y han demostrado beneficios terapéuticos. La IL-2 ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del carcinoma de células renales y el melanoma metastásico, que a menudo tienen una actividad MET desregulada. [75]

Interacciones

Se ha demostrado que Met interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000105976 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000009376 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF, Aaronson SA (febrero de 1991). "Identificación del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos como producto del protooncogén c-met". Science . 251 (4995): 802–4. Bibcode :1991Sci...251..802B. doi :10.1126/science.1846706. PMID  1846706.
  6. ^ Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (1992). "Localización del extremo 5' del oncogén MCF2 en el cromosoma humano 15q15----q23". Cytogenet. Cell Genet . 60 (2): 114–6. doi :10.1159/000133316. PMID  1611909.
  7. ^ Cooper CS (enero de 1992). "El oncogén met: desde la detección por transfección hasta el receptor transmembrana para el factor de crecimiento de hepatocitos". Oncogene . 7 (1): 3–7. PMID  1531516.
  8. ^ Cooper CS, Park M, Blair DG, Tainsky MA, Huebner K, Croce CM, Vande Woude GF (6 de septiembre de 1984). "Clonación molecular de un nuevo gen transformante a partir de una línea celular humana transformada químicamente". Nature . 311 (5981): 29–33. doi :10.1038/311029a0.
  9. ^ Johnson M, Koukoulis G, Kochhar K, Kubo C, Nakamura T, Iyer A (septiembre de 1995). "Tumorogénesis selectiva en líneas celulares epiteliales hepáticas no parenquimatosas mediante transfección del factor de crecimiento de hepatocitos". Cancer Letters . 96 (1): 37–48. doi :10.1016/0304-3835(95)03915-j. PMID  7553606.
  10. ^ Kochhar KS, Johnson ME, Volpert O, Iyer AP (1995). "Evidencia de la base autocrina de la transformación en células NIH-3T3 transfectadas con el gen del receptor met/HGF". Factores de crecimiento . 12 (4): 303–13. doi :10.3109/08977199509028968. PMID  8930021.
  11. ^ "Entrez Gene: protooncogén MET met (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos)".
  12. ^ Dean M, Park M, Le Beau MM, Robins TS, Diaz MO, Rowley JD, Blair DG, Vande Woude GF (1985). "El oncogén humano met está relacionado con los oncogenes de la tirosina quinasa". Nature . 318 (6044): 385–8. Bibcode :1985Natur.318..385D. doi :10.1038/318385a0. PMID  4069211. S2CID  4359961.
  13. ^ ab Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, Vande Woude GF (diciembre de 2003). "Met, metástasis, motilidad y más". Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 4 (12): 915–25. doi :10.1038/nrm1261. PMID  14685170. S2CID  19330786.
  14. ^ Gandino L, Longati P, Medico E, Prat M, Comoglio PM (enero de 1994). "La fosforilación de la serina 985 regula negativamente la quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos". J. Biol. Chem . 269 (3): 1815–20. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42099-0 . PMID:  8294430.
  15. ^ Peschard P, Fournier TM, Lamorte L, Naujokas MA, Band H, Langdon WY, Park M (noviembre de 2001). "La mutación del sitio de unión del dominio TKB de c-Cbl en la tirosina quinasa del receptor Met lo convierte en una proteína transformante". Mol. Cell . 8 (5): 995–1004. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00378-1 . PMID  11741535.
  16. ^ ab Ponzetto C, Bardelli A, Zhen Z, Maina F, dalla Zonca P, Giordano S, Graziani A, Panayotou G, Comoglio PM (abril de 1994). "Un sitio de acoplamiento multifuncional media la señalización y la transformación por parte de la familia de receptores del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión". Cell . 77 (2): 261–71. doi :10.1016/0092-8674(94)90318-2. PMID  7513258. S2CID  23383203.
  17. ^ Maina F, Casagranda F, Audero E, Simeone A, Comoglio PM, Klein R, Ponzetto C (noviembre de 1996). "El desacoplamiento de Grb2 del receptor Met in vivo revela funciones complejas en el desarrollo muscular". Cell . 87 (3): 531–42. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81372-0 . PMID  8898205. S2CID  12943699.
  18. ^ Johnson M, Kochhar K, Nakamura T, Iyer A (julio de 1995). "Transducción de señales inducida por el factor de crecimiento de hepatocitos en dos líneas celulares epiteliales normales de ratón". Bioquímica y Biología Molecular Internacional . 36 (3): 465–74. PMID  7549943.
  19. ^ ab Pelicci G, Giordano S, Zhen Z, Salcini AE, Lanfrancone L, Bardelli A, Panayotou G, Waterfield MD, Ponzetto C, Pelicci PG (abril de 1995). "Las respuestas motogénicas y mitogénicas al HGF son amplificadas por la proteína adaptadora Shc". Oncogene . 10 (8): 1631–8. PMID  7731718.
  20. ^ Weidner KM, Di Cesare S, Sachs M, Brinkmann V, Behrens J, Birchmeier W (noviembre de 1996). "La interacción entre Gab1 y la tirosina quinasa del receptor c-Met es responsable de la morfogénesis epitelial". Nature . 384 (6605): 173–6. Bibcode :1996Natur.384..173W. doi :10.1038/384173a0. PMID  8906793. S2CID  4357372.
  21. ^ Furge KA, Zhang YW, Vande Woude GF (noviembre de 2000). "Receptor de tirosina quinasa Met: señalización mejorada a través de proteínas adaptadoras". Oncogene . 19 (49): 5582–9. doi :10.1038/sj.onc.1203859. PMID  11114738. S2CID  22385297.
  22. ^ Gual P, Giordano S, Anguissola S, Parker PJ, Comoglio PM (enero de 2001). "Fosforilación de Gab1: un nuevo mecanismo para la regulación negativa de la señalización del receptor de HGF". Oncogene . 20 (2): 156–66. doi :10.1038/sj.onc.1204047. PMID  11313945. S2CID  35447713.
  23. ^ Gual P, Giordano S, Williams TA, Rocchi S, Van Obberghen E, Comoglio PM (marzo de 2000). "El reclutamiento sostenido de la fosfolipasa C-gamma a Gab1 es necesario para la tubulogénesis de ramificación inducida por HGF". Oncogene . 19 (12): 1509–18. doi :10.1038/sj.onc.1203514. PMID  10734310. S2CID  22727382.
  24. ^ O'Brien LE, Tang K, Kats ES, Schutz-Geschwender A, Lipschutz JH, Mostov KE (julio de 2004). "ERK y MMP regulan secuencialmente distintas etapas del desarrollo de los túbulos epiteliales". Dev. Cell . 7 (1): 21–32. doi : 10.1016/j.devcel.2004.06.001 . PMID  15239951.
  25. ^ Marshall CJ (enero de 1995). "Especificidad de la señalización de la tirosina quinasa del receptor: activación de la quinasa regulada por señales extracelulares transitoria versus sostenida". Cell . 80 (2): 179–85. doi : 10.1016/0092-8674(95)90401-8 . PMID  7834738. S2CID  8995643.
  26. ^ Graziani A, Gramaglia D, Cantley LC, Comoglio PM (noviembre de 1991). "El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión fosforilado en tirosina se asocia con la fosfatidilinositol 3-quinasa". J. Biol. Chem . 266 (33): 22087–90. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54536-1 . PMID  1718989.
  27. ^ abcd Gentile A, Trusolino L, Comoglio PM (marzo de 2008). "El receptor de tirosina quinasa Met en el desarrollo y el cáncer". Cancer Metastasis Rev . 27 (1): 85–94. doi :10.1007/s10555-007-9107-6. PMID  18175071. S2CID  33076010.
  28. ^ Boccaccio C, Andò M, Tamagnone L, Bardelli A, Michieli P, Battistini C, Comoglio PM (enero de 1998). "La inducción de túbulos epiteliales por el factor de crecimiento HGF depende de la vía STAT". Nature . 391 (6664): 285–8. Bibcode :1998Natur.391..285B. doi :10.1038/34657. PMID  9440692. S2CID  30330705.
  29. ^ Monga SP, Mars WM, Pediaditakis P, Bell A, Mulé K, Bowen WC, Wang X, Zarnegar R, Michalopoulos GK (abril de 2002). "El factor de crecimiento de hepatocitos induce la translocación nuclear independiente de Wnt de beta-catenina después de la disociación de Met-beta-catenina en hepatocitos". Cancer Res . 62 (7): 2064–71. PMID  11929826.
  30. ^ ab Abounader R, Reznik T, Colantuoni C, Martinez-Murillo F, Rosen EM, Laterra J (diciembre de 2004). "Regulación de la expresión génica dependiente de c-Met por PTEN". Oncogén . 23 (57): 9173–82. doi : 10.1038/sj.onc.1208146. PMID  15516982. S2CID  7623249.
  31. ^ Gude NA, Emmanuel G, Wu W, Cottage CT, Fischer K, Quijada P, Muraski JA, Alvarez R, Rubio M, Schaefer E, Sussman MA (mayo de 2008). "Activación de la señalización protectora mediada por Notch en el miocardio". Circo. Res . 102 (9): 1025–35. doi :10.1161/CIRCRESAHA.107.164749. PMC 3760732 . PMID  18369158. 
  32. ^ Johnson M, Koukoulis G, Matsumoto K, Nakamura T, Iyer A (junio de 1993). "El factor de crecimiento de hepatocitos induce la proliferación y la morfogénesis en células hepáticas epiteliales no parenquimatosas". Hepatología . 17 (6): 1052–61. doi : 10.1016/0270-9139(93)90122-4 . PMID  8514254.
  33. ^ ab "Los campos de participación de HGF/c-Met". HealthValue. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007. Consultado el 13 de junio de 2009 .
  34. ^ abcd Boccaccio C, Comoglio PM (agosto de 2006). "Crecimiento invasivo: un programa genético impulsado por MET para el cáncer y las células madre". Nat. Rev. Cancer . 6 (8): 637–45. doi :10.1038/nrc1912. PMID  16862193. S2CID  396385.
  35. ^ Birchmeier C, Gherardi E (octubre de 1998). "Funciones de desarrollo del HGF/SF y su receptor, la tirosina quinasa c-Met". Trends Cell Biol . 8 (10): 404–10. doi :10.1016/S0962-8924(98)01359-2. PMID  9789329.
  36. ^ Uehara Y, Minowa O, Mori C, Shiota K, Kuno J, Noda T, Kitamura N (febrero de 1995). "Defecto placentario y letalidad embrionaria en ratones que carecen de factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión". Nature . 373 (6516): 702–5. Bibcode :1995Natur.373..702U. doi :10.1038/373702a0. PMID  7854453. S2CID  4361262.
  37. ^ Barrow-McGee R, Kishi N, Joffre C, Ménard L, Hervieu A, Bakhouche BA, et al. (2016). "La cooperación entre la integrina beta 1 y c-Met revela una señalización de supervivencia de adentro hacia adentro en las endomembranas relacionadas con la autofagia". Nature Communications . 7 : 11942. Bibcode :2016NatCo...711942B. doi :10.1038/ncomms11942. PMC 4931016 . PMID  27336951. 
  38. ^ Rappolee DA, Iyer A, Patel Y (junio de 1996). "El factor de crecimiento de los hepatocitos y su receptor se expresan en los miocitos cardíacos durante la cardiogénesis temprana". Circulation Research . 78 (6): 1028–36. doi :10.1161/01.RES.78.6.1028. PMID  8635233.
  39. ^ Song W, Majka SM, McGuire PG (1999). "Expresión del factor de crecimiento de hepatocitos en el miocardio en desarrollo: evidencia de un papel en la regulación del fenotipo de células mesenquimales y la expresión de uroquinasa". Dinámica del desarrollo . 214 (1): 92–100. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199901)214:1<92::AID-DVDY9>3.0.CO;2-X . PMID  9915579.
  40. ^ ab Arechederra M, Carmona R, González-Nuñez M, Gutiérrez-Uzquiza A, Bragado P, Cruz-González I, Cano E, Guerrero C, Sánchez A, López-Novoa JM, Schneider MD, Maina F, Muñoz-Chápuli R , Porras A (diciembre 2013). "La señalización Met en los cardiomiocitos es necesaria para la función cardíaca normal en ratones adultos" (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1832 (12): 2204–15. doi : 10.1016/j.bbadis.2013.08.008 . PMID  23994610.
  41. ^ Leo C, Sala V, Morello M, Chiribiri A, Riess I, Mancardi D, Schiaffino S, Ponzetto C, Crepaldi T (9 de febrero de 2011). "La señalización de Met activada en el corazón de ratón en desarrollo conduce a enfermedad cardíaca". PLOS ONE . ​​6 (2): e14675. Bibcode :2011PLoSO...614675L. doi : 10.1371/journal.pone.0014675 . PMC 3036588 . PMID  21347410. 
  42. ^ ab Shirasaki F, Makhluf HA, LeRoy C, Watson DK, Trojanowska M (diciembre de 1999). "Los factores de transcripción Ets cooperan con Sp1 para activar el promotor de tenascina-C humana". Oncogén . 18 (54): 7755–64. doi : 10.1038/sj.onc.1203360 . PMID  10618716.
  43. ^ Gambarotta G, Boccaccio C, Giordano S, Andŏ M, Stella MC, Comoglio PM (noviembre de 1996). "Ets aumenta la regulación de la transcripción de MET". Oncogene . 13 (9): 1911–7. PMID  8934537.
  44. ^ Pennacchietti S, Michieli P, Galluzzo M, Mazzone M, Giordano S, Comoglio PM (abril de 2003). "La hipoxia promueve el crecimiento invasivo mediante la activación transcripcional del protooncogén met". Cancer Cell . 3 (4): 347–61. doi : 10.1016/S1535-6108(03)00085-0 . PMID  12726861.
  45. ^ "HGF/c-Met y cáncer". HealthValue. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007. Consultado el 13 de junio de 2009 .
  46. ^ Kim S, Lee UJ, Kim MN, Lee EJ, Kim JY, Lee MY, Choung S, Kim YJ, Choi YC (junio de 2008). "El microARN miR-199a* regula el protooncogén MET y la quinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2)". J. Biol. Chem . 283 (26): 18158–66. doi : 10.1074/jbc.M800186200 . PMID:  18456660.
  47. ^ del Carmen MG, Birrer M, Schorge JO (septiembre de 2012). "Carcinoma de células claras del ovario: una revisión de la literatura". Gynecol. Oncol . 126 (3): 481–90. doi :10.1016/j.ygyno.2012.04.021. PMID  22525820.
  48. ^ Bardelli A , Corso S, Bertotti A, Hobor S, Valtorta E, Siravegna G, Sartore-Bianchi A, Scala E, Cassingena A, Zecchin D, Apicella M, Migliardi G, Galimi F, Lauricella C, Zanon C, Perera T , Veronese S, Corti G, Amatu A, Gambacorta M, Diaz LA, Sausen M, Velculescu VE, Comoglio P, Trusolino L, Di Nicolantonio F, Giordano S, Siena S (junio de 2013). "La amplificación del receptor MET impulsa la resistencia a las terapias anti-EGFR en el cáncer colorrectal". Descubrimiento del cáncer . 3 (6): 658–73. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0558. PMC 4078408 . Número de modelo:  PMID23729478. 
  49. ^ Campbell DB, Sutcliffe JS, Ebert PJ, Militerni R, Bravaccio C, Trillo S, Elia M, Schneider C, Melmed R, Sacco R, Persico AM, Levitt P (2006). "Una variante genética que altera la transcripción de MET está asociada con el autismo". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (45): 16834–9. doi : 10.1073/pnas.0605296103 . PMC 1838551. PMID  17053076 . 
  50. ^ Campbell DB, Buie TM, Winter H, Bauman M, Sutcliffe JS, Perrin JM, Levitt P (2009). "Riesgo genético distinto basado en la asociación de MET en familias con autismo y trastornos gastrointestinales coexistentes". Pediatría . 123 (3): 1018–24. doi :10.1542/peds.2008-0819. PMID  19255034. S2CID  5395283.
  51. ^ Lambert N, Wermenbol V, Pichon B, Acosta S, van den Ameele J, Perazzolo C, Messina D, Musumeci MF, Dessars B, De Leener A, Abramowicz M, Vilain C (2014). "Una mutación nula heterocigótica familiar de MET en el trastorno del espectro autista". Autismo Res . 7 (5): 617–22. doi :10.1002/aur.1396. PMID  24909855. S2CID  5608613.
  52. ^ Qiu S, Lu Z, Levitt P (2014). "La tirosina quinasa del receptor MET controla la complejidad dendrítica, la morfogénesis de las espinas y la maduración de la sinapsis glutamatérgica en el hipocampo". J. Neurosci . 34 (49): 16166–79. doi :10.1523/JNEUROSCI.2580-14.2014. PMC 4252539 . PMID  25471559. 
  53. ^ Eagleson KL, Milner TA, Xie Z, Levitt P (2013). "Ubicación sináptica y extrasináptica del receptor de tirosina quinasa durante el desarrollo posnatal en el neocórtex y el hipocampo del ratón". J. Comp. Neurol . 521 (14): 3241–59. doi :10.1002/cne.23343. PMC 3942873 . PMID  23787772. 
  54. ^ Judson MC, Eagleson KL, Levitt P (2011). "Un nuevo jugador sináptico que conduce al riesgo de autismo: el receptor de tirosina quinasa Met". J Neurodev Disord . 3 (3): 282–92. doi :10.1007/s11689-011-9081-8. PMC 3261279 . PMID  21509596. 
  55. ^ Qiu S, Anderson CT, Levitt P, Shepherd GM (2011). "Hiperconectividad intracortical específica de circuito en ratones con deleción de la tirosina quinasa del receptor Met asociada al autismo". J. Neurosci . 31 (15): 5855–64. doi :10.1523/JNEUROSCI.6569-10.2011. PMC 3086026 . PMID  21490227. 
  56. ^ Judson MC, Eagleson KL, Wang L, Levitt P (2010). "Evidencia de cambios no autónomos en la célula en la morfología de las dendritas y las espinas dendríticas en el prosencéfalo de ratón deficiente en señalización metabólica". J. Comp. Neurol . 518 (21): 4463–78. doi :10.1002/cne.22467. PMC 2952412 . PMID  20853516. 
  57. ^ Rudie JD, Hernandez LM, Brown JA, Beck-Pancer D, Colich NL, Gorrindo P, Thompson PM, Geschwind DH, Bookheimer SY, Levitt P, Dapretto M (2012). "La variante promotora asociada al autismo en MET afecta las redes cerebrales funcionales y estructurales". Neuron . 75 (5): 904–15. doi :10.1016/j.neuron.2012.07.010. PMC 3454529 . PMID  22958829. 
  58. ^ Doherty KR, Wappel RL, Talbert DR, Trusk PB, Moran DM, Kramer JW, Brown AM, Shell SA, Bacus S (octubre de 2013). "Pruebas de toxicidad in vitro de múltiples parámetros de crizotinib, sunitinib, erlotinib y nilotinib en cardiomiocitos humanos". Toxicología y farmacología aplicada . 272 ​​(1): 245–55. doi :10.1016/j.taap.2013.04.027. PMID  23707608.
  59. ^ Aguirre SA, Heyen JR, Collette W, Bobrowski W, Blasi ER (abril de 2010). "Efectos cardiovasculares en ratas tras la exposición a un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor". Patología toxicológica . 38 (3): 416–28. doi : 10.1177/0192623310364027 . PMID  20231546.
  60. ^ Schmoldt A, Benthe HF, Haberland G, Scott WA, Mahoney E, Pounds JG, Long GJ, Rosen JF (febrero de 1991). "Toxicidad celular y molecular del plomo en los huesos". Environmental Health Perspectives . 91 (17): 17–32. doi :10.1289/ehp.919117. PMC 1519349 . PMID  2040247. 
  61. ^ Sala V, Crepaldi T (mayo de 2011). "Nueva terapia para el infarto de miocardio: ¿puede ser beneficioso el HGF/Met?". Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (10): 1703–17. doi :10.1007/s00018-011-0633-6. PMC 11114731 . PMID  21327916. S2CID  32535928. 
  62. ^ Maehama T, Dixon JE (mayo de 1998). "El supresor tumoral PTEN/MMAC1 desfosforila el segundo mensajero lipídico, fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato". J. Biol. Chem . 273 (22): 13375–8. doi : 10.1074/jbc.273.22.13375 . PMID  9593664.
  63. ^ Morris MR, Gentle D, Abdulrahman M, Maina EN, Gupta K, Banks RE, Wiesener MS, Kishida T, Yao M, Teh B, Latif F, Maher ER (junio de 2005). "Actividad supresora de tumores e inactivación epigenética del inhibidor del activador del factor de crecimiento de hepatocitos tipo 2/SPINT2 en carcinomas renales papilares y de células claras". Cancer Res . 65 (11): 4598–606. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3371 . PMID  15930277.
  64. ^ Lei L, Mason S, Liu D, Huang Y, Marks C, Hickey R, Jovin IS, Pypaert M, Johnson RS, Giordano FJ (junio de 2008). "Degeneración, insuficiencia y transformación maligna del corazón dependiente del factor inducible por hipoxia en ausencia de la proteína von Hippel-Lindau". Biología molecular y celular . 28 (11): 3790–803. doi :10.1128/MCB.01580-07. PMC 2423296 . PMID  18285456. 
  65. ^ Morotti A, Mila S, Accornero P, Tagliabue E, Ponzetto C (julio de 2002). "K252a inhibe las propiedades oncogénicas de Met, el receptor de HGF". Oncogene . 21 (32): 4885–93. doi :10.1038/sj.onc.1205622. PMID  12118367. S2CID  32305287.
  66. ^ Berthou S, Aebersold DM, Schmidt LS, Stroka D, Heigl C, Streit B, Stalder D, Gruber G, Liang C, Howlett AR, Candinas D, Greiner RH, Lipson KE, Zimmer Y (julio de 2004). "El inhibidor de la quinasa Met SU11274 exhibe un patrón de inhibición selectiva hacia diferentes variantes mutadas del receptor". Oncogene . 23 (31): 5387–93. doi :10.1038/sj.onc.1207691. PMID  15064724. S2CID  12545344.
  67. ^ Wang X, Le P, Liang C, Chan J, Kiewlich D, Miller T, Harris D, Sun L, Rice A, Vasile S, Blake RA, Howlett AR, Patel N, McMahon G, Lipson KE (noviembre de 2003). "Inhibidores potentes y selectivos de la tirosina quinasa Met [receptor del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF)] bloquean el crecimiento y la invasión de células tumorales inducidos por HGF/SF". Mol. Cancer Ther . 2 (11): 1085–92. PMID  14617781.
  68. ^ Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang X, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JJ, Cherrington JM, Mendel DB (noviembre de 2003). "Un inhibidor selectivo de moléculas pequeñas de la quinasa c-Met inhibe los fenotipos dependientes de c-Met in vitro y exhibe actividad antitumoral citorreductora in vivo". Cancer Res . 63 (21): 7345–55. PMID  14612533.
  69. ^ Smolen GA, Sordella R, Muir B, Mohapatra G, Barmettler A, Archibald H, Kim WJ, Okimoto RA, Bell DW, Sgroi DC, Christensen JG, Settleman J, Haber DA (febrero de 2006). "La amplificación de MET puede identificar un subconjunto de cánceres con extrema sensibilidad al inhibidor selectivo de la tirosina quinasa PHA-665752". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 103 (7): 2316–21. Bibcode :2006PNAS..103.2316S. doi : 10.1073/pnas.0508776103 . PMC 1413705 . PMID  16461907. 
  70. ^ "Vebreltinib recibe aprobación en China para el CPCNP con MET exón 14+". onclive.com . 16 de noviembre de 2023.
  71. ^ Matsumoto K, Nakamura T (abril de 2003). "NK4 (antagonista de HGF/inhibidor de la angiogénesis) en la biología y la terapéutica del cáncer". Cancer Sci . 94 (4): 321–7. doi :10.1111/j.1349-7006.2003.tb01440.x. PMC 11160298 . PMID  12824898. S2CID  24806218. 
  72. ^ Cao B, Su Y, Oskarsson M, Zhao P, Kort EJ, Fisher RJ, Wang LM, Vande Woude GF (junio de 2001). "Los anticuerpos monoclonales neutralizantes contra el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) muestran actividad antitumoral en modelos animales". Proc. Natl. Sci. USA . 98 (13): 7443–8. Bibcode :2001PNAS...98.7443C. doi : 10.1073/pnas.131200498 . PMC 34688 . PMID  11416216. 
  73. ^ Burgess T, Coxon A, Meyer S, Sun J, Rex K, Tsuruda T, Chen Q, Ho SY, Li L, Kaufman S, McDorman K, Cattley RC, Sun J, Elliott G, Zhang K, Feng X, Jia XC, Green L, Radinsky R, Kendall R (febrero de 2006). "Anticuerpos monoclonales totalmente humanos contra el factor de crecimiento de hepatocitos con potencial terapéutico contra tumores humanos dependientes del factor de crecimiento de hepatocitos/c-Met". Cancer Res . 66 (3): 1721–9. doi :10.1158/0008-5472.CAN-05-3329. PMID  16452232.
  74. ^ Michieli P, Mazzone M, Basilico C, Cavassa S, Sottile A, Naldini L, Comoglio PM (julio de 2004). "Ataque al tumor y su microambiente mediante un receptor Met señuelo de doble función". Cancer Cell . 6 (1): 61–73. doi : 10.1016/j.ccr.2004.05.032 . PMID  15261142.
  75. ^ abc Reang P, Gupta M, Kohli K (2006). "Modificadores de la respuesta biológica en el cáncer". MedGenMed . 8 (4): 33. PMC 1868326 . PMID  17415315. 
  76. ^ Petrelli A, Circosta P, Granziero L, Mazzone M, Pisacane A, Fenoglio S, Comoglio PM, Giordano S (marzo de 2006). "El desprendimiento de ectodominio inducido por Ab media la regulación negativa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos y obstaculiza la actividad biológica". Proc. Natl. Sci. USA . 103 (13): 5090–5. Bibcode :2006PNAS..103.5090P. doi : 10.1073/pnas.0508156103 . PMC 1458799 . PMID  16547140. 
  77. ^ Jin H, Yang R, Zheng Z, Romero M, Ross J, Bou-Reslan H, Carano RA, Kasman I, Mai E, Young J, Zha J, Zhang Z, Ross S, Schwall R, Colbern G, Merchant M (junio de 2008). "MetMAb, el anticuerpo anti-c-Met 5D5 de un solo brazo, inhibe el crecimiento del tumor pancreático ortotópico y mejora la supervivencia". Cancer Res . 68 (11): 4360–8. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5960 . PMID  18519697.
  78. ^ Martens T, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant M, Schwall R, Westphal M, Lamszus K (octubre de 2006). "Un nuevo anticuerpo anti-c-Met de un solo brazo inhibe el crecimiento del glioblastoma in vivo". Clin. Cancer Res . 12 (20 Pt 1): 6144–52. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1418 . PMID  17062691.
  79. ^ Davies G, Jiang WG, Mason MD (2001). "HGF/SF modifica la interacción entre su receptor c-Met y el complejo E-cadherina/catenina en células de cáncer de próstata". Int. J. Mol. Med . 7 (4): 385–8. doi :10.3892/ijmm.7.4.385. PMID  11254878.
  80. ^ Petrelli A, Gilestro GF, Lanzardo S, Comoglio PM, Migone N, Giordano S (2002). "El complejo endophilin-CIN85-Cbl media la regulación negativa dependiente del ligando de c-Met". Nature . 416 (6877): 187–90. Bibcode :2002Natur.416..187P. doi :10.1038/416187a. PMID  11894096. S2CID  4389099.
  81. ^ Ng C, Jackson RA, Buschdorf JP, Sun Q, Guy GR, Sivaraman J (2008). "Base estructural para un nuevo enlace intrapeptidil H y unión inversa de sustratos del dominio c-Cbl-TKB". EMBO J. 27 (5): 804–16. doi :10.1038/emboj.2008.18. PMC 2265755 . PMID  18273061. 
  82. ^ Grisendi S, Chambraud B, Gout I, Comoglio PM, Crepaldi T (2001). "Unión regulada por ligando de FAP68 al receptor del factor de crecimiento de hepatocitos". J. Biol. Chem . 276 (49): 46632–8. doi : 10.1074/jbc.M104323200 . PMID  11571281.
  83. ^ Ponzetto C, Zhen Z, Audero E, Maina F, Bardelli A, Basile ML, Giordano S, Narsimhan R, Comoglio P (1996). "Desacoplamiento específico de GRB2 del receptor Met. Efectos diferenciales sobre la transformación y la motilidad". J. Biol. Chem . 271 (24): 14119–23. doi : 10.1074/jbc.271.24.14119 . PMID:  8662889.
  84. ^ Liang Q, Mohan RR, Chen L, Wilson SE (1998). "Señalización por HGF y KGF en células epiteliales de la córnea: vías de la quinasa Ras/MAP y Jak-STAT". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 39 (8): 1329–38. PMID  9660480.
  85. ^ Comoglio PM (1993). "Estructura, biosíntesis y propiedades bioquímicas del receptor de HGF en células normales y malignas". EXS . 65 : 131–65. PMID  8380735.
  86. ^ Naldini L, Weidner KM, Vigna E, Gaudino G, Bardelli A, Ponzetto C, Narsimhan RP, Hartmann G, Zarnegar R, Michalopoulos GK (1991). "El factor de dispersión y el factor de crecimiento de hepatocitos son ligandos indistinguibles para el receptor MET". EMBO J. 10 (10): 2867–78. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb07836.x. PMC 452997 . PMID  1655405. 
  87. ^ Hiscox S, Jiang WG (1999). "Asociación del receptor HGF/SF, c-met, con la molécula de adhesión de la superficie celular, E-cadherina, y cateninas en células tumorales humanas". Biochem. Biophys. Res. Commun . 261 (2): 406–11. doi :10.1006/bbrc.1999.1002. PMID  10425198.
  88. ^ Wang D, Li Z, Messing EM, Wu G (2002). "Activación de la vía Ras/Erk por una nueva proteína que interactúa con MET, RanBPM". J. Biol. Chem . 277 (39): 36216–22. doi : 10.1074/jbc.M205111200 . PMID:  12147692.

Lectura adicional

Enlaces externos