La proteína de fusión Tpr-Met es una proteína de fusión de oncogén que consta de TPR y MET . [1]
Estructura
La Tpr-Met se generó tras un reordenamiento cromosómico inducido por el tratamiento de una línea celular de sarcoma osteogénico humano con el carcinógeno N -metil- N' -nitronitrosoguanidina. El reordenamiento genómico fusiona dos loci genéticos, la región promotora translocada , del cromosoma 1q25 que codifica un motivo de cremallera de leucina de dimerización, y MET , del cromosoma 7q31 que contribuye con el dominio de quinasa y el extremo carboxiterminal del Met RTK. [2] [3] La oncoproteína Tpr-Met citoplasmática resultante de 65 kDa forma un dímero mediado a través de la cremallera de leucina Tpr. [4]
La proteína de fusión Tpr-Met carece de los dominios extracelular, transmembrana y yuxtamembrana del receptor c-Met, y ha obtenido el motivo de dimerización Tpr, que permite la activación constitutiva e independiente del ligando de la quinasa. La pérdida de secuencias yuxtamembrana, necesarias para la regulación negativa de la actividad de la quinasa y la degradación del receptor, prolonga la duración de la señalización Met. [5]
Evidencias experimentales
Efectos en el músculo
Músculo esquelético
La expresión específica de Tpr-Met en el músculo esquelético diferenciado terminalmente provoca pérdida muscular in vivo y ejerce efectos antidiferenciación en miotubos diferenciados terminalmente. [6] [7] Se ha sugerido que la activación constitutiva de la señalización MET causa defectos en la diferenciación miogénica, lo que contribuye al desarrollo y progresión del rabdomiosarcoma. [8]
Músculo cardíaco
En un modelo transgénico, la expresión cardíaca específica del oncogén Tpr-Met durante la vida postnatal causa insuficiencia cardíaca de aparición temprana. [9]
Referencias
- ^ Mak HH, Peschard P, Lin T, Naujokas MA, Zuo D, Park M (2007). "La activación oncogénica de la proteína de fusión de la tirosina quinasa del receptor Met, Tpr-Met, implica la exclusión de la vía de degradación endocítica". Oncogene . 26 (51): 7213–21. doi :10.1038/sj.onc.1210522. PMID 17533376.
- ^ Dean, M.; Park, M.; Vande Woude, GF (1987-02-01). "Caracterización del punto de ruptura del oncogén tpr-met reordenado". Biología molecular y celular . 7 (2): 921–924. doi :10.1128/mcb.7.2.921. ISSN 0270-7306. PMC 365151 . PMID 3821733.
- ^ Park, M.; Dean, M.; Kaul, K.; Braun, MJ; Gonda, MA; Vande Woude, G. (1987-09-01). "La secuencia del ADNc del protooncogén MET tiene características propias de la familia de receptores de factores de crecimiento de tirosina quinasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (18): 6379–6383. Bibcode :1987PNAS...84.6379P. doi : 10.1073/pnas.84.18.6379 . ISSN 0027-8424. PMC 299079 . PMID 2819873.
- ^ Rodrigues, GA; Park, M. (1993-11-01). "La dimerización mediada a través de una cremallera de leucina activa el potencial oncogénico de la tirosina quinasa del receptor met". Biología molecular y celular . 13 (11): 6711–6722. doi :10.1128/mcb.13.11.6711. ISSN 0270-7306. PMC 364734 . PMID 8413267.
- ^ Peschard, P.; Park, M. (26 de febrero de 2007). "De Tpr-Met a Met, tumorogénesis y tubos". Oncogene . 26 (9): 1276–1285. doi :10.1038/sj.onc.1210201. ISSN 0950-9232. PMID 17322912.
- ^ Crepaldi, Tiziana; Bersani, Francesca; Scuoppo, Claudio; Accornero, Paolo; Prunotto, Chiara; Taulli, Ricardo; Forni, Paolo E.; León, cristiano; Chiarle, Roberto (2 de marzo de 2007). "La activación condicional de MET en el músculo esquelético diferenciado induce atrofia". La Revista de Química Biológica . 282 (9): 6812–6822. doi : 10.1074/jbc.M610916200 . ISSN 0021-9258. PMID 17194700.
- ^ Sala, Valentina; Gallo, Simona; Gatti, Stefano; Vigna, Elisa; Ponzetto, Antonio; Crepaldi, Tiziana (12 de febrero de 2015). "Efecto antidiferenciación del receptor Met oncogénico en miotubos diferenciados terminales". Biomedicines . 3 (1): 124–137. doi : 10.3390/biomedicines3010124 . PMC 5344230 . PMID 28536403.
- ^ Skrzypek, Klaudia; Kusienicka, Anna; Szewczyk, Bárbara; Adamus, Tomasz; Lukasiewicz, Ewa; Miekus, Katarzyna; Majka, Marcin (8 de septiembre de 2015). "La activación constitutiva de la señalización MET altera la diferenciación miogénica del rabdomiosarcoma y promueve su desarrollo y progresión". Oncoobjetivo . 6 (31): 31378–98. doi :10.18632/oncotarget.5145. ISSN 1949-2553. PMC 4741613 . PMID 26384300.
- ^ Leo, Christian; Sala, Valentina; Morello, Mara; Chiribiri, Amedeo; Riess, Ilan; Mancardi, Daniele; Schiaffino, Stefano; Ponzetto, Carola; Crepaldi, Tiziana (9 de febrero de 2011). "La señalización Met activada en el corazón en desarrollo del ratón conduce a la enfermedad cardíaca". PLOS ONE . 6 (2): e14675. Bibcode :2011PLoSO...614675L. doi : 10.1371/journal.pone.0014675 . ISSN 1932-6203. PMC 3036588 . PMID 21347410.
Enlaces externos
