Una permutación circular es una relación entre proteínas en la que las proteínas tienen un orden modificado de aminoácidos en su secuencia peptídica . El resultado es una estructura proteica con diferente conectividad, pero con una forma tridimensional (3D) similar en general. En 1979, se descubrió el primer par de proteínas permutadas circularmente ( concanavalina A y lectina ); actualmente se conocen más de 2000 proteínas de este tipo.
Las permutaciones circulares se diseñan rutinariamente en el laboratorio para mejorar su actividad catalítica o termoestabilidad , o para investigar las propiedades de la proteína original.
En 1979, Bruce Cunningham y sus colegas descubrieron el primer caso de una proteína permutada circularmente en la naturaleza. [1] Después de determinar la secuencia peptídica de la proteína lectina favin, notaron su similitud con una proteína conocida, la concanavalina A , excepto que los extremos estaban permutados circularmente. Trabajos posteriores confirmaron la permutación circular entre el par [2] y demostraron que la concanavalina A se permuta postraduccionalmente [3] a través de la escisión y una ligadura proteica inusual. [4]
Tras el descubrimiento de una proteína natural permutada circularmente, los investigadores buscaron una forma de emular este proceso. En 1983, David Goldenberg y Thomas Creighton lograron crear una versión permutada circularmente de una proteína mediante la ligadura química de los extremos para crear una proteína cíclica y luego la introducción de nuevos extremos en otros lugares utilizando tripsina . [5] En 1989, Karolin Luger y sus colegas introdujeron un método genético para realizar permutaciones circulares mediante la fragmentación y ligadura cuidadosas del ADN. [6] Este método permitió introducir permutaciones en sitios arbitrarios. [6]
Posteriormente se descubrieron en la naturaleza o se produjeron en el laboratorio cientos de ejemplos de pares de proteínas relacionados mediante una permutación circular. En febrero de 2012, la base de datos de permutación circular [8] contiene 2238 pares de proteínas permutadas circularmente con estructuras conocidas, y se conocen muchos más sin estructuras. [9] La base de datos CyBase recopila proteínas que son cíclicas, algunas de las cuales son variantes permutadas de proteínas cíclicas de tipo salvaje. [10] SISYPHUS es una base de datos que contiene una colección de alineaciones manuales seleccionadas a mano de proteínas con relaciones no triviales, varias de las cuales tienen permutaciones circulares. [11]
Evolución
Existen dos modelos principales que se utilizan actualmente para explicar la evolución de las proteínas permutadas circularmente: la permutación por duplicación y la fisión y fusión . Los dos modelos cuentan con ejemplos convincentes que los respaldan, pero la contribución relativa de cada modelo en la evolución aún es objeto de debate. [12] Se han propuesto otros mecanismos menos comunes, como el de "cortar y pegar" [13] o el de " reordenamiento de exones ". [14]
Permutación por duplicación
El primer modelo propuesto para la evolución de las permutaciones circulares es el mecanismo de permutación por duplicación. [1] En este modelo, un gen precursor primero sufre una duplicación y fusión para formar una gran repetición en tándem . A continuación, se introducen codones de inicio y de parada en las ubicaciones correspondientes en el gen duplicado, eliminando las secciones redundantes de la proteína.
Una predicción sorprendente del mecanismo de permutación por duplicación es que pueden ocurrir permutaciones intermedias. Por ejemplo, la versión duplicada de la proteína debería seguir siendo funcional, ya que de lo contrario la evolución seleccionaría rápidamente en contra de dichas proteínas. Del mismo modo, los intermediarios parcialmente duplicados en los que solo se truncó un extremo deberían ser funcionales. Dichos intermediarios han sido ampliamente documentados en familias de proteínas como las metiltransferasas del ADN . [15]
Saposina y swaposina
Un ejemplo de permutación por duplicación es la relación entre saposina y swaposina. Las saposinas son glicoproteínas altamente conservadas , de aproximadamente 80 residuos de aminoácidos de longitud y que forman una estructura de cuatro hélices alfa . Tienen una colocación casi idéntica de residuos de cisteína y sitios de glicosilación. La secuencia de ADNc que codifica para la saposina se llama prosaposina . Es un precursor de cuatro productos de escisión, las saposinas A, B, C y D. Los cuatro dominios de saposina probablemente surgieron de dos duplicaciones en tándem de un gen ancestral. [16] Esta repetición sugiere un mecanismo para la evolución de la relación con el inserto específico de la planta (PSI). El PSI es un dominio que se encuentra exclusivamente en plantas, que consta de aproximadamente 100 residuos y se encuentra en las proteasas aspárticas de las plantas . [17] Pertenece a la familia de proteínas similares a la saposina (SAPLIP) y tiene los extremos N y C "intercambiados", de modo que el orden de las hélices es 3-4-1-2 en comparación con la saposina, lo que lleva al nombre "swaposina". [7] [18]
Fisión y fusión
Otro modelo para la evolución de las permutaciones circulares es el modelo de fisión y fusión. El proceso comienza con dos proteínas parciales. Estas pueden representar dos polipéptidos independientes (como dos partes de un heterodímero ), o pueden haber sido originalmente mitades de una sola proteína que experimentaron un evento de fisión para convertirse en dos polipéptidos.
Las dos proteínas pueden fusionarse posteriormente para formar un único polipéptido. Independientemente de cuál de las proteínas aparezca primero, esta proteína de fusión puede mostrar una función similar. Por lo tanto, si una fusión entre dos proteínas se produce dos veces en la evolución (ya sea entre parálogos dentro de la misma especie o entre ortólogos en especies diferentes) pero en un orden diferente, las proteínas de fusión resultantes estarán relacionadas por una permutación circular.
Se puede obtener evidencia de que una proteína particular ha evolucionado mediante un mecanismo de fisión y fusión observando las mitades de la permutación como polipéptidos independientes en especies relacionadas o demostrando experimentalmente que las dos mitades pueden funcionar como polipéptidos separados. [19]
Otros procesos que pueden dar lugar a permutaciones circulares
Modificación postraduccional
Los dos modelos evolutivos mencionados anteriormente describen formas en las que los genes pueden ser permutados circularmente, lo que resulta en un ARNm permutado circularmente después de la transcripción . Las proteínas también pueden ser permutadas circularmente a través de la modificación postraduccional , sin permutar el gen subyacente . Las permutaciones circulares pueden ocurrir espontáneamente a través de la autocatálisis , como en el caso de la concanavalina A. [4] Alternativamente, la permutación puede requerir enzimas de restricción y ligasas . [5]
Papel en la ingeniería de proteínas
Muchas proteínas tienen sus extremos terminales ubicados muy cerca uno del otro en el espacio 3D. [21] [22] Debido a esto, a menudo es posible diseñar permutaciones circulares de proteínas. Hoy en día, las permutaciones circulares se generan rutinariamente en el laboratorio utilizando técnicas genéticas estándar. [6] Aunque algunos sitios de permutación impiden que la proteína se pliegue correctamente, se han creado muchos permutantes con una estructura y función casi idénticas a la proteína original.
La motivación para crear un permutante circular de una proteína puede variar. Los científicos pueden querer mejorar alguna propiedad de la proteína, como por ejemplo:
Reducir la susceptibilidad proteolítica . La velocidad a la que se degradan las proteínas puede tener un gran impacto en su actividad en las células. Dado que los extremos terminales suelen ser accesibles a las proteasas , diseñar una proteína permutada circularmente con extremos menos accesibles puede aumentar la vida útil de esa proteína en la célula. [23]
Mejorar la actividad catalítica . La permutación circular de una proteína a veces puede aumentar la velocidad a la que cataliza una reacción química, lo que da lugar a proteínas más eficientes. [24]
Alterar la unión del sustrato o del ligando . La permutación circular de una proteína puede provocar la pérdida de la unión del sustrato , pero en ocasiones puede conducir a una nueva actividad de unión del ligando o a una especificidad del sustrato alterada. [25]
Mejorar la termoestabilidad . Hacer que las proteínas sean activas en un rango más amplio de temperaturas y condiciones puede mejorar su utilidad. [26]
Alternativamente, los científicos pueden estar interesados en las propiedades de la proteína original, como:
Orden de plegamiento. Determinar el orden en el que se pliegan las distintas partes de una proteína es un desafío debido a las escalas de tiempo extremadamente rápidas involucradas. Las versiones de proteínas permutadas circularmente a menudo se plegarán en un orden diferente, lo que proporciona información sobre el plegamiento de la proteína original. [27] [28] [29]
Elementos estructurales esenciales. Las proteínas permutadas circularmente de forma artificial permiten eliminar de forma selectiva partes de una proteína. Esto permite saber qué elementos estructurales son esenciales y cuáles no. [30]
Modificar la estructura cuaternaria . Se ha demostrado que las proteínas permutadas circularmente adoptan una estructura cuaternaria diferente a la de las proteínas de tipo salvaje. [31]
Encontrar sitios de inserción para otras proteínas. Insertar una proteína como dominio en otra proteína puede ser útil. Por ejemplo, insertar calmodulina en la proteína verde fluorescente (GFP) permitió a los investigadores medir la actividad de la calmodulina a través de la fluorescencia de la GFP dividida. [32] Las regiones de GFP que toleran la introducción de la permutación circular tienen más probabilidades de aceptar la adición de otra proteína mientras conservan la función de ambas proteínas.
Diseño de nuevos biocatalizadores y biosensores. La introducción de permutaciones circulares puede utilizarse para diseñar proteínas que catalicen reacciones químicas específicas [24] [33] o para detectar la presencia de ciertas moléculas mediante proteínas. Por ejemplo, la fusión GFP-calmodulina descrita anteriormente puede utilizarse para detectar el nivel de iones de calcio en una muestra [32] .
Detección algorítmica
Se han desarrollado muchos algoritmos de alineación de secuencias y de alineación de estructura de proteínas asumiendo representaciones de datos lineales y, como tales, no pueden detectar permutaciones circulares entre proteínas. [34] Dos ejemplos de métodos utilizados con frecuencia que tienen problemas para alinear correctamente las proteínas relacionadas por permutación circular son la programación dinámica y muchos modelos ocultos de Markov . [34] Como alternativa a estos, se construyen varios algoritmos sobre enfoques no lineales y pueden detectar similitudes independientes de la topología o emplear modificaciones que les permiten eludir las limitaciones de la programación dinámica. [34] [35] La siguiente tabla es una colección de dichos métodos.
Los algoritmos se clasifican según el tipo de entrada que requieren. Los algoritmos basados en secuencias requieren solo la secuencia de dos proteínas para crear una alineación. [36] Los métodos de secuencias son generalmente rápidos y adecuados para buscar pares de proteínas permutadas circularmente en genomas completos. [36] Los métodos basados en la estructura requieren que se consideren las estructuras 3D de ambas proteínas. [37] A menudo son más lentos que los métodos basados en secuencias, pero pueden detectar permutaciones circulares entre proteínas distantes relacionadas con una baja similitud de secuencia. [37] Algunos métodos estructurales son independientes de la topología , lo que significa que también pueden detectar reordenamientos más complejos que la permutación circular. [38]
Referencias
Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo licencia CC BY 4.0 (2012) (informes de los revisores): Spencer Bliven; Andreas Prlić (2012). "Permutación circular en proteínas". PLOS Computational Biology . 8 (3): e1002445. doi : 10.1371/JOURNAL.PCBI.1002445 . ISSN 1553-734X. PMC 3320104 . PMID 22496628. Wikidata Q5121672.
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Lectura adicional
David Goodsell (abril de 2010) Concanavalina A y permutación circular Molécula del mes del banco de datos de proteínas (PDB)
Enlaces externos
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P02866 (Concanavalina-A) en PDBe-KB .