La cetosis es un estado metabólico caracterizado por niveles elevados de cuerpos cetónicos en la sangre o la orina. La cetosis fisiológica es una respuesta normal a la baja disponibilidad de glucosa . En la cetosis fisiológica, las cetonas en la sangre están elevadas por encima de los niveles basales, pero se mantiene la homeostasis ácido-base del cuerpo . Esto contrasta con la cetoacidosis , una producción descontrolada de cetonas que ocurre en estados patológicos y causa una acidosis metabólica , que es una emergencia médica. La cetoacidosis es más comúnmente el resultado de la deficiencia completa de insulina en la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2 en etapa avanzada . Los niveles de cetonas se pueden medir en sangre, orina o aliento y generalmente están entre 0,5 y 3,0 milimolar (mM) en la cetosis fisiológica, mientras que la cetoacidosis puede causar concentraciones en sangre superiores a 10 mM. [1]
Los niveles de cetonas siempre están presentes en la sangre y aumentan cuando las reservas de glucosa en sangre son bajas y el hígado pasa de metabolizar principalmente carbohidratos a metabolizar ácidos grasos. [2] Esto ocurre durante estados de mayor oxidación de ácidos grasos, como ayuno, inanición, restricción de carbohidratos o ejercicio prolongado. Cuando el hígado metaboliza rápidamente los ácidos grasos en acetil-CoA , algunas moléculas de acetil-CoA pueden convertirse en cuerpos cetónicos: piruvato , acetoacetato , beta-hidroxibutirato y acetona . [1] [2] Estos cuerpos cetónicos pueden funcionar como fuente de energía y como moléculas de señalización. [3] El hígado por sí mismo no puede utilizar estas moléculas para obtener energía, por lo que los cuerpos cetónicos se liberan en la sangre para su uso por los tejidos periféricos, incluido el cerebro. [2]
Cuando la cetosis se induce mediante la restricción de carbohidratos, a veces se la denomina cetosis nutricional. Una dieta baja en carbohidratos y moderada en proteínas que puede conducir a la cetosis se denomina dieta cetogénica . La cetosis está bien establecida como tratamiento para la epilepsia y también es eficaz para tratar la diabetes tipo 2. [4]
Los niveles séricos normales de cuerpos cetónicos son inferiores a 0,5 mM. La hipercetonemia se define convencionalmente como niveles superiores a 1 mM. [1]
La cetosis fisiológica es la elevación no patológica (funcionamiento normal) de los cuerpos cetónicos que puede resultar de cualquier estado de mayor oxidación de ácidos grasos , incluido el ayuno, el ejercicio prolongado o las dietas muy bajas en carbohidratos, como la dieta cetogénica . [5] En la cetosis fisiológica, los niveles séricos de cetonas generalmente permanecen por debajo de los 3 mM. [1]
La cetoacidosis es un estado patológico de producción descontrolada de cetonas que da lugar a una acidosis metabólica , con niveles séricos de cetonas que suelen superar los 3 mM. La cetoacidosis es causada más comúnmente por una deficiencia de insulina en la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2 en etapa avanzada, pero también puede ser el resultado del consumo crónico de alcohol en exceso, intoxicación por salicilatos o ingestión de alcohol isopropílico. [1] [2] La cetoacidosis causa importantes alteraciones metabólicas y es una emergencia médica potencialmente mortal. [2] La cetoacidosis se diferencia de la cetosis fisiológica, ya que requiere un fallo en la regulación normal de la producción de cuerpos cetónicos. [6] [5]
Los niveles elevados de cetonas en sangre suelen ser causados por una producción acelerada de cetonas, pero también pueden ser causados por el consumo de cetonas exógenas o precursores.
Cuando las reservas de glucógeno y glucosa en sangre son bajas, se produce un cambio metabólico para guardar glucosa para el cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos como fuente de energía. Este cambio implica un aumento de la oxidación de los ácidos grasos y la producción de cetonas en el hígado como fuente de energía alternativa para el cerebro, así como para los músculos esqueléticos, el corazón y los riñones. [2] [3] Siempre hay niveles bajos de cetonas en la sangre y aumentan en circunstancias de baja disponibilidad de glucosa. Por ejemplo, después de un ayuno nocturno, entre el 2 y el 6 % de la energía proviene de las cetonas y este porcentaje aumenta hasta el 30 o 40 % después de un ayuno de 3 días. [1] [2]
La cantidad de restricción de carbohidratos necesaria para inducir un estado de cetosis es variable y depende del nivel de actividad, la sensibilidad a la insulina , la genética, la edad y otros factores, pero la cetosis generalmente ocurrirá cuando se consumen menos de 50 gramos de carbohidratos por día durante al menos tres días. [7] [8]
Los neonatos, las mujeres embarazadas y las mujeres en período de lactancia son poblaciones que desarrollan cetosis fisiológica de forma especialmente rápida en respuesta a desafíos energéticos como el ayuno o la enfermedad. Esto puede progresar a cetoacidosis en el contexto de una enfermedad, aunque ocurre raramente. La propensión a la producción de cetonas en los neonatos se debe a su dieta rica en grasas a base de leche materna, un sistema nervioso central desproporcionadamente grande y un glucógeno hepático limitado. [1] [9]
Los precursores de los cuerpos cetónicos incluyen ácidos grasos del tejido adiposo o de la dieta y aminoácidos cetogénicos . [10] [11] La formación de cuerpos cetónicos ocurre a través de la cetogénesis en la matriz mitocondrial de las células del hígado.
Los ácidos grasos pueden liberarse del tejido adiposo mediante la señalización de adipocinas de altos niveles de glucagón y epinefrina y bajos niveles de insulina. El alto nivel de glucagón y el bajo nivel de insulina corresponden a momentos de baja disponibilidad de glucosa, como el ayuno. [12] Los ácidos grasos unidos a la coenzima A permiten la penetración en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria, los ácidos grasos unidos se utilizan como combustible en las células predominantemente a través de la beta oxidación , que escinde dos carbonos de la molécula de acil-CoA en cada ciclo para formar acetil-CoA . El acetil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico , donde sufre una condensación aldólica con oxaloacetato para formar ácido cítrico ; el ácido cítrico luego entra en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), que obtiene un rendimiento energético muy alto por carbono en el ácido graso original. [13]
El acetil-CoA puede metabolizarse a través del ciclo del TCA en cualquier célula, pero también puede experimentar cetogénesis en las mitocondrias de las células hepáticas. [1] Cuando la disponibilidad de glucosa es baja, el oxaloacetato se desvía del ciclo del TCA y, en su lugar, se utiliza para producir glucosa a través de la gluconeogénesis . Esta utilización del oxaloacetato en la gluconeogénesis puede hacer que no esté disponible para condensarse con el acetil-CoA, lo que impide la entrada en el ciclo del TCA. En este escenario, se puede obtener energía del acetil-CoA a través de la producción de cetonas.
En la cetogénesis, dos moléculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA a través de la tiolasa . El acetoacetil-CoA se combina brevemente con otro acetil-CoA a través de la HMG-CoA sintasa para formar hidroxi-β-metilglutaril-CoA . El hidroxi-β-metilglutaril-CoA forma el cuerpo cetónico acetoacetato a través de la HMG-CoA liasa . El acetoacetato puede luego convertirse reversiblemente en otro cuerpo cetónico, D-β-hidroxibutirato , a través de la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Alternativamente, el acetoacetato puede degradarse espontáneamente a un tercer cuerpo cetónico (acetona) y dióxido de carbono , lo que genera concentraciones mucho mayores de acetoacetato y D-β-hidroxibutirato. Los cuerpos cetónicos resultantes no pueden ser utilizados para obtener energía por el hígado, por lo que se exportan desde el hígado para suministrar energía al cerebro y los tejidos periféricos.
Además de los ácidos grasos, los aminoácidos cetogénicos desaminados también pueden convertirse en intermediarios en el ciclo del ácido cítrico y producir cuerpos cetónicos. [11]
Los niveles de cetonas se pueden medir mediante análisis de orina, sangre o aliento. Existen limitaciones para comparar directamente estos métodos, ya que miden diferentes cuerpos cetónicos.
La prueba de orina es el método más común para detectar cetonas. Las tiras reactivas de orina utilizan una reacción de nitroprusiato con acetoacetato para brindar una medida semicuantitativa basada en el cambio de color de la tira. Aunque el beta-hidroxibutirato es la cetona circulante predominante, las tiras reactivas de orina solo miden el acetoacetato. Las cetonas urinarias a menudo se correlacionan mal con los niveles séricos debido a la variabilidad en la excreción de cetonas por el riñón, la influencia del estado de hidratación y la función renal. [1] [8]
Los medidores de cetonas por punción en el dedo permiten realizar pruebas instantáneas de los niveles de beta-hidroxibutirato en la sangre, de manera similar a los glucómetros . Los niveles de beta-hidroxibutirato en la sangre también se pueden medir en un laboratorio. [1]
La cetosis inducida por una dieta cetogénica es un tratamiento aceptado desde hace mucho tiempo para la epilepsia refractaria . [14]
La cetosis puede mejorar los marcadores del síndrome metabólico a través de la reducción de los triglicéridos séricos , el aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el aumento del tamaño y el volumen de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos cambios son consistentes con un perfil lipídico mejorado a pesar de los posibles aumentos en el nivel de colesterol total . [7] [15]
Los médicos, investigadores y los medios de comunicación suelen cuestionar la seguridad de la cetosis a partir de dietas bajas en carbohidratos. [16] [17] [18] Una preocupación de seguridad común surge de la falta de comprensión de la diferencia entre cetosis fisiológica y cetoacidosis patológica. [6] [7] También existe un debate continuo sobre si la cetosis crónica es un estado saludable o un factor estresante que se debe evitar. Algunos argumentan que los humanos evolucionaron para evitar la cetosis y no deberían estar en cetosis a largo plazo. [18] El contraargumento es que no existe un requisito fisiológico de carbohidratos dietéticos, ya que se puede generar energía adecuada a través de la gluconeogénesis y la cetogénesis de forma indefinida. [19] Alternativamente, se ha propuesto que el cambio entre un estado cetótico y alimentado tiene efectos beneficiosos sobre la salud metabólica y neurológica. [3] Los efectos de mantener la cetosis durante hasta dos años se conocen a partir de estudios de personas que siguen una dieta cetogénica estricta para la epilepsia o la diabetes tipo 2; estos incluyen efectos adversos a corto plazo que conducen a posibles efectos adversos a largo plazo. [20] Sin embargo, falta literatura sobre los efectos a largo plazo de la cetosis intermitente. [20]
Algunos medicamentos requieren atención cuando se está en estado de cetosis, especialmente varias clases de medicamentos para la diabetes. Los medicamentos inhibidores de SGLT2 se han asociado con casos de cetoacidosis euglucémica , un estado poco común de niveles altos de cetonas que causan una acidosis metabólica con niveles normales de glucosa en sangre. Esto suele ocurrir por omisión de dosis de insulina, enfermedad, deshidratación o adherencia a una dieta baja en carbohidratos mientras se toma el medicamento. [21] Además, los medicamentos utilizados para reducir directamente la glucosa en sangre, incluida la insulina y las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia si no se ajustan antes de comenzar una dieta que resulte en cetosis. [20]
El cambio del metabolismo de la glucosa al metabolismo de las grasas puede provocar efectos secundarios. [22] Estos pueden incluir dolor de cabeza, fatiga, mareos, insomnio, dificultad para tolerar el ejercicio, estreñimiento y náuseas, especialmente en los primeros días y semanas después de comenzar una dieta cetogénica. [20] El aliento puede desarrollar un sabor dulce y afrutado a través de la producción de acetona que se exhala debido a su alta volatilidad. [7]
La mayoría de los efectos adversos de la cetosis a largo plazo se han notificado en niños debido a su aceptación desde hace mucho tiempo como tratamiento para la epilepsia pediátrica. Entre ellos se incluyen problemas de salud ósea, retraso del crecimiento, hiperlipidemia y cálculos renales . [23]
Las personas con pancreatitis no deben seguir una dieta cetogénica que induzca la cetosis debido al alto contenido de grasa de la dieta. La cetosis también está contraindicada en la deficiencia de piruvato carboxilasa , la porfiria y otros trastornos genéticos raros del metabolismo de las grasas . [24]
En el ganado lechero , la cetosis ocurre comúnmente durante las primeras semanas después del parto de un ternero y a veces se la denomina acetonemia . Esto es el resultado de un déficit de energía cuando la ingesta es inadecuada para compensar la mayor demanda metabólica de la lactancia. Las concentraciones elevadas de β-hidroxibutirato pueden deprimir la gluconeogénesis, la ingesta de alimento y el sistema inmunológico, así como tener un impacto en la composición de la leche. [25] Las pruebas de diagnóstico en el punto de atención pueden ser útiles para detectar la cetosis en el ganado. [26]
En las ovejas , la cetosis, evidenciada por hipercetonemia con beta-hidroxibutirato en sangre por encima de 0,7 mmol/L, se conoce como toxemia de la gestación . [27] [28] Esto puede desarrollarse al final del embarazo en ovejas que tienen fetos múltiples y está asociado con las considerables demandas metabólicas del embarazo. [29] [30] En los rumiantes, debido a que la mayor parte de la glucosa en el tracto digestivo es metabolizada por organismos del rumen , la glucosa debe ser suministrada por gluconeogénesis . [31] La toxemia de la gestación es más probable que ocurra al final del embarazo debido a la demanda metabólica del crecimiento fetal rápido y puede ser desencadenada por una ingesta insuficiente de energía del alimento debido a las condiciones climáticas, el estrés u otras causas. [28] La recuperación rápida puede ocurrir con el parto natural, la cesárea o el aborto inducido. La prevención a través de la alimentación apropiada y otro manejo es más eficaz que el tratamiento de las etapas avanzadas de la toxemia de la gestación. [32]
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