Los carcinomas papilares de mama (PCB), también denominados carcinomas papilares malignos de mama, son formas raras de cáncer de mama . [1] La Organización Mundial de la Salud (2019) clasificó las neoplasias papilares (es decir, tumores benignos o cancerosos) de la mama en 5 tipos: papiloma intraductal, carcinoma ductal papilar in situ (PDCIS), carcinoma papilar encapsulado (EPC), carcinoma papilar sólido (SPC) y carcinoma papilar invasivo (IPC). Aquí se consideran los últimos cuatro carcinomas; El papiloma intraductal es una neoplasia benigna. [2] La Organización Mundial de la Salud consideró que el carcinoma papilar sólido tiene dos subtipos: SPC in situ y invasivo. [3]
Los PCB se desarrollan a partir de las células epiteliales que recubren las superficies externas de los conductos que salen de las glándulas u órganos exocrinos , los vasos sanguíneos o las superficies internas de las cavidades de muchos órganos internos. Los PCB son carcinomas derivados de las células epiteliales de los conductos de las glándulas mamarias . [1] Son un grupo clínica, histológica y biológicamente heterogéneo de cánceres de mama que a menudo son difíciles de distinguir entre sí y de otras lesiones papilares de mama. [4] La identificación de tumores PBS puede requerir la participación de patólogos mamarios familiarizados con las lesiones papilares de la mama. [3] [5] [6] [7] [8]
Los cuatro tipos de PCB se definen y diagnostican en parte por varias de sus características microscópicas, entre ellas: 1) la presencia de invasión tumoral en tejidos normales adyacentes; 2) la presencia y ubicación de células mioepiteliales , es decir, células que normalmente descansan sobre la membrana basal de los conductos de las glándulas mamarias y funcionan para contraerse y, por lo tanto, expulsar la leche de las glándulas mamarias [3] (estas células se identifican mediante tinción inmunohistoquímica del tejido tumoral con, por ejemplo, anticuerpos contra citoqueratina 5/6 que detectan dos marcadores de células mioepiteliales, citoqueratina 5 y queratina 6A ); [6] 3) la presencia de una cápsula fibrosa gruesa que encierra el carcinoma; [6] 4) la presencia de áreas de diferenciación neuroendocrina , es decir, sitios de células neoplásicas acumuladas con características que combinan las de las células nerviosas y productoras de hormonas, incluida en particular la presencia de gránulos neurosecretores, es decir, gránulos citoplasmáticos de aproximadamente 180 nanómetros de diámetro que se encuentran en neuronas y células secretoras ; [9] y 5) la presencia de células en forma de anillo de sello que contienen gránulos que contienen mucina . [10]
La información sobre la frecuencia y las características clínicas del PDCIS es limitada, ya que hasta 2012 este y el EPC se consideraban la misma lesión denominada carcinoma papilar intraquístico. [3] El PDCIS suele ser un pequeño tumor asintomático que se presenta en mujeres posmenopáusicas. A menudo se detecta por primera vez en una mamografía de detección de rutina , que muestra microcalcificaciones (es decir, pequeños depósitos de sales de calcio demasiado pequeños para palparse) o densidades nodulares. [4] Casos raros de PDCIS se han presentado con secreción sanguinolenta del pezón. [11] Los hombres han presentado PDCIS: en una revisión institucional, 51 hombres de 19 a 88 años fueron diagnosticados con PDCIS; dos de estos hombres tenían ginecomastia . [12] Es el tipo más común de carcinoma ductal in situ diagnosticado en hombres. [3] Los tumores PDCIS pueden ocurrir junto con tumores de carcinoma ductal in situ (no papilar) [7] o EPC [13] .
La histopatología microscópica de las lesiones típicas de PDCIS (consulte la microfotografía de alta potencia adyacente ) preparada con una tinción de hematoxilina y eosina consiste en conductos mamarios que tienen frondas papilares (es decir, estructuras delgadas, en forma de dedos o de hojas) revestidas con una o varias capas. de células epiteliales neoplásicas de forma columnar (es decir, células altas y estrechas con sus núcleos cerca del sitio de su unión ductal). [4] Las frondas tienen núcleos fibrovasculares ramificados. Las células epiteliales que recubren las superficies internas de las frondas comúnmente forman patrones sólidos, cribiformes (es decir, grandes nidos de células perforados por muchos espacios redondeados de tamaño variable) o micropapilares. Puede haber una segunda población de células epiteliales que recubren las papilas que tienen abundante citoplasma claro además de las células epiteliales neoplásicas habituales que recubren las papilas. Estas células, que no son células mioepiteliales, se denominan células globoides. [7] Tienen citoplasma eosinofílico (es decir, citoplasma rosado o rojo debido a la absorción de tinción de eosina). [6] Los tumores PDCIS con estas células se han denominado variantes dimórficas de PDCIS. [3] Las células mioepiteliales suelen estar presentes en la periferia de las frondas, pero están ausentes dentro de los conductos afectados. [4] [7] La presencia de una cápsula fibrosa y/o la ausencia de células mioepiteliales localizadas periféricamente son fuertes indicadores de que el tumor es un ESP en lugar de un PDCIS. [3] Los tejidos del PDCIS también pueden contener áreas de "necrosis tipo comedo", es decir, áreas donde se han acumulado células muertas. [6]
Un estudio inmunohistoquímico realizado en 2009 en 54 personas diagnosticadas con PDCIS encontró que las células tumorales en 34, 31 y 35 casos, respectivamente, expresaban el receptor de estrógeno , el receptor de progesterona y la proteína HER2/neu . [14] Informes más recientes encuentran que estas células tumorales expresan fuertemente el receptor de estrógeno en la mayoría de los casos [6] y que los PDCIS con células tumorales que no expresan el receptor de estrógeno generalmente tienen una histopatología microscópica más maligna. [13] Si bien no hay alteraciones genéticas específicas que se hayan encontrado repetidamente en células tumorales PDCIS, [6] los casos aislados en los que se han encontrado fueron alteraciones similares a las que ocurren en tumores in situ de carcinoma ductal de bajo grado . [4]
El PDCIS se trata principalmente mediante extirpación quirúrgica de la misma manera que los tumores de carcinoma ductal in situ que tienen el mismo grado nuclear y expresión del receptor de estrógeno en sus células tumorales (ver tratamiento del carcinoma ductal in situ ). [3] (El grado nuclear describe qué tan parecidos son los núcleos de las células cancerosas a los núcleos de las células mamarias normales; cuanto mayor es el grado nuclear, más anormales son los núcleos y más agresivas tienden a ser las células tumorales). un pronóstico excelente con tasas de supervivencia a largo plazo similares a las de la EPC. [2]
El EPC, previamente agrupado con PDCIS y denominado carcinoma papilar intraquístico, [3] ocurre principalmente en mujeres posmenopáusicas. [7] En un gran estudio, las personas diagnosticadas con EPC tenían entre 30 y 93 años (edad media: 69 años) y el 2% de los casos se diagnosticaron en hombres. [15] Una gran revisión institucional registró 14 hombres de entre 55 y 82 años con EPC. [12] La CPE generalmente se presenta como masas pequeñas (p. ej., de 0,3 a 9 centímetros [15] ) palpables ubicadas debajo de la areola (es decir, área pigmentada que rodea el pezón del seno); [2] [3] en el momento de la presentación, del 5 al 20% tienen secreción del pezón que puede ser sanguinolenta. [5] Los exámenes ecográficos generalmente detectan masas circunscritas, redondas u ovaladas, que pueden tener un componente quístico. [3] [7] Recientemente, los tumores EPC se han presentado con mayor frecuencia en mujeres como masas asintomáticas detectadas por primera vez mediante mamografías de rutina. [13] En casos raros, en personas que presentan lo que parece ser EPC in situ o invasiva, en un examen más detallado se ha encontrado que tienen metástasis en los ganglios linfáticos centinela axilares cercanos (es decir, la axila) , otros ganglios linfáticos axilares y/o tejidos distantes. [2]
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La histopatología microscópica (consulte la microfotografía de alta potencia adyacente) de los tejidos de EPC generalmente muestra estructuras papilares con núcleos fibrovasculares y células epiteliales neoplásicas en proliferación que crecen dentro de espacios quísticos , todos los cuales están encerrados dentro de una cápsula fibrosa densa. En general, los tumores EPC no presentan áreas de degeneración neuroendocrina ni células mioepiteliales. [6] La presencia de una cápsula fibrosa densa distingue al CPE de otros tumores mamarios papilares, en particular el PDCIS; [3] la ausencia de áreas de diferenciación neuroendocrina ayuda a distinguir los tumores EPC de SPC; [3] y la ausencia de células mioepiteliales localizadas periféricamente ayuda a distinguir los tumores EPC de PDCIS. [7] Los tumores EPC pueden estar totalmente contenidos dentro de sus cápsulas fibrosas o tener una o más áreas que han invadido a través de la cápsula los tejidos mamarios normales y/o los músculos del pecho; estas dos variantes se denominan EPC in situ y EPC infiltrativa, respectivamente. [3] [5] En un estudio de 25 personas con EPC, 14 tenían enfermedad in situ y 11 tenían enfermedad invasiva y 6 de los tumores invasivos se clasificaron como de alto grado (consulte tumores de alto grado ) según su histopatología microscópica. [5] En raras ocasiones, los tumores EPC metastatizan a los ganglios linfáticos centinelas cercanos, a otros ganglios linfáticos axilares cercanos o a tejidos distantes; estas metástasis han mostrado en general características morfológicas papilares similares a sus tumores primarios. [6] Con poca frecuencia, los tumores EPC coexisten con PDCIS cercano, [7] carcinoma invasivo de ningún tipo especial , carcinoma cribiforme invasivo de mama , carcinoma mucinoso o carcinoma tubular [3] tumores.
Los análisis inmunohistoquímicos de las células tumorales en la mayoría de las personas con EPC encuentran una fuerte expresión de receptores de estrógeno y progesterona, pero no de la proteína HER2/neu. [7] Un estudio clínico-patológico de 49 casos de EPC encontró que 47 casos tenían células tumorales que expresaban receptores de estrógeno y progesterona, mientras que solo 8 tenían células tumorales que expresaban la proteína HER2/neu. [16] Sin embargo, las personas con un tumor EPC más maligno según lo determinado mediante análisis histopatológicos microscópicos (alrededor del 5% al 10% de todos los casos) a menudo tenían células tumorales que son triple negativas , es decir, que no expresan receptores de estrógeno, receptores de progesterona o HER2. /neu proteína. [6] Los estudios de análisis genéticos han informado que las células tumorales EPS en algunos individuos tienen variaciones en el número de copias , como pérdidas de material genético en el brazo q (es decir, largo) del cromosoma 16, ganancias de material genético en el brazo p (o corto) del cromosoma 16. cromosoma 16 y ganancias de material genético en el brazo q del cromosoma 1. Los estudios también han identificado individuos con tumores EPS que tienen mutaciones de puntos calientes (es decir, mutaciones que causan enfermedades) en el gen PIK3CA que, cuando tienen mutaciones activadoras , pueden promover la desarrollo y/o progresión de cáncer de mama y otros cánceres. [17] También se han identificado alteraciones recurrentes en dos genes implicados en la remodelación de la cromatina (es decir, la modificación de la arquitectura de la cromatina ), KMT2A y CREBBP , en las células tumorales de algunos casos de EPS. [6] Las alteraciones en estos dos genes son, similares a las alteraciones en el gen PIK3CA , asociadas con el desarrollo y/o progresión del cáncer de mama y otros tipos de cáncer. [18] [19]
En un estudio de 25 personas con EPC, 14 tenían enfermedad in situ y 11 tenían enfermedad invasiva y 6 de los tumores invasivos se clasificaron como de alto grado según su histopatología microscópica. No obstante, los tumores de alto y bajo grado tendieron a tener pronósticos similares. Dado que otros estudios han encontrado que entre el 3 y el 11,1% de los tumores EPC se habían diseminado a los ganglios linfáticos axilares cercanos en el momento de la presentación, en ocasiones se han agregado biopsias de ganglio linfático axilar centinela a la extirpación quirúrgica del tumor con el objetivo de verificar estos ganglios linfáticos en busca de metástasis que, si estuvieran presentes, , lleva a realizar más estudios, como imágenes médicas, para buscar metástasis a distancia. [5] Sin embargo, los estudios han demostrado que los resultados de la EPC in situ y la invasiva son estáticamente similares. En consecuencia, la mayoría de los estudios han clasificado y manejado clínicamente los tumores EPC como carcinomas de mama in situ (es decir, ni invasivos ni metastásicos) (ver carcinoma ductal in situ ). [3] El tratamiento más común para los tumores EPC ha sido la resección quirúrgica completa, asegurándose de eliminar todo el tejido tumoral. [2] [3] Los tumores EPC de apariencia agresiva (p. ej., tumores que invaden extensamente tejidos normales, [2] y/o con características de alto grado más células tumorales triple negativas, [6] ) y los tumores que se han diseminado a tejidos distantes se han tratado con quimioterapia y/o radioterapia adyuvante (es decir, tratamiento además del tratamiento primario que en este caso es cirugía) . [2] [15] Sin embargo, hay pocos datos sobre la eficacia de estos tratamientos más agresivos. [3] La terapia hormonal (es decir, el fármaco modulador del receptor de estrógeno, tamoxifeno o varios inhibidores de la aromatasa del receptor de estrógeno) [16] se ha utilizado como terapia primaria o adyuvante en personas menores de 50 años, no aptas para una intervención quirúrgica, o con tumores recurrentes. [5] En un estudio de 49 pacientes realizado en Taiwán, 25 fueron tratadas mediante lumpectomía, 24 (22 de las cuales tenían EPC invasiva) fueron tratadas mediante mastectomía, 7 recibieron radioterapia adyuvante, 3 recibieron quimioterapia adyuvante y 19 recibieron terapia hormonal adyuvante. . En un seguimiento de 8 a 104 meses (media: 47 meses) después del diagnóstico de 29 casos, 5 desarrollaron enfermedad recurrente entre 1,5 y 7 (media: 3,3) años después del diagnóstico y 2 desarrollaron metástasis, 1 en el pulmón y 1 en el hueso. Al final del estudio, 47 personas no tenían evidencia de enfermedad y 2 habían muerto por causas desconocidas. El estudio sugirió que la radiación adyuvante y la terapia hormonal pueden ser útiles para tratar a personas con EPC pura. [dieciséis]En general, los tumores EPC tienen pronósticos similares a los carcinomas de mama in situ, con tasas de supervivencia a 10 años cercanas al 100 % y supervivencias libres de enfermedad a 10 años cercanas al 91 %. [2]
El SPC comúnmente se presenta como un tumor único o, en casos raros, múltiples, con un tamaño de 0,1 a 1,5 centímetros (cm) de diámetro más ancho. [20] Dos grandes estudios de revisión de la literatura informaron que estos tumores ocurrieron en mujeres de mediana edad y mayores de 44 a 80 años [21] y, con mucha menor frecuencia, en hombres de 41 a 88 años. [12] En una revisión amplia de casos publicados, el 5,8 % de todos los individuos con SPC fueron diagnosticados en mujeres premenopáusicas de tan solo 30 años. Estos tumores tienen la misma probabilidad de ocurrir debajo de la areola del seno o fuera de esta área y pueden tener secreciones sanguinolentas del pezón. [21] La mamografía de SPC no invasivo generalmente muestra masas redondas, sólidas circunscritas y bien definidas, mientras que la SPC con invasión puede mostrar una masa con bordes irregulares y/o distorsión arquitectónica. [3] Aunque generalmente se localizan en el tejido mamario, entre el 3 % y el 5 % de los tumores SPC se diseminan a los ganglios linfáticos cercanos y ~2,8 % metastatizan a tejidos distantes. [20] También en casos raros, los tumores SPC se han asociado con carcinomas invasivos concurrentes cercanos sin tumores de tipo especial. [3] Se ha informado que casos individuales de tumores SPC recurren en el sitio de extirpación quirúrgica [8] o metastatizan a tejidos distantes como el pulmón. [20]
Los análisis histopatológicos microscópicos de las lesiones SPC (consulte la fotomicrografía de alta potencia adyacente ) generalmente muestran tumores con múltiples nódulos circunscritos de conductos expandidos llenos de células epiteliales neoplásicas que pueden tener forma de huso o células plasmáticas , tienen un citoplasma de color rojo a rosado debido a la captación de eosina después de la tinción con hematoxilina y eosina, y núcleos colocados excéntricamente. En raras ocasiones, se encuentran células en forma de anillo de sello . Los tumores pueden tener áreas quísticas y hemorrágicas. Las células mioepiteliales se encuentran dentro y en la periferia de estos tumores. La arquitectura papilar que se observa en los otros tipos de SCB en general no es evidente; más bien, se pueden observar pseudo-rosetas (es decir, disposiciones radiales de células neoplásicas alrededor de vasos sanguíneos pequeños) y empalizadas nucleares (es decir, disposiciones paralelas de los núcleos en filas de tumores que se asemejan a vallas) alrededor de núcleos estromales (es decir, tejidos de soporte). Los tejidos tumorales SPC típicamente (>50% de los casos) tienen áreas de diferenciación neuroendocrina. La presencia de estas áreas apoya firmemente el diagnóstico de SPC. [21] Las células en forma de anillo de sello de estos tumores contienen vacuolas que contienen mucina citoplasmática que empujan los núcleos de sus células hacia un lado. [10] La mucina también puede aparecer fuera de las células en estas lesiones. La presencia de células en forma de anillo de sello que contienen vacuolas que contienen mucina con o sin mucina extracelular apoya firmemente el diagnóstico de SPC. El SPC se considera invasivo cuando los nidos tumorales tienen un patrón de crecimiento característico en rompecabezas con márgenes irregulares y desiguales con pérdida de células mioepiteliales en el(los) sitio(s) de invasión. [21] En raras ocasiones, el SPC invasivo ocurre con carcinoma invasivo cercano de NST, carcinoma lobulillar, carcinoma cribiforme o tumores de mama de carcinoma tubular. [3]
Los análisis inmunohistoquímicos encuentran que la mayoría de los casos de SPC tienen células tumorales que expresan los receptores de estrógeno y progesterona, pero no la proteína HER2/neu. [21] Los estudios de análisis genético encuentran alteraciones moleculares en las células tumorales SPC de algunos individuos. Estos incluyen pérdidas en el brazo largo del cromosoma 16q, pérdidas en el brazo corto del cromosoma 16, ganancias en el brazo largo del cromosoma 1, mutaciones en el gen PIK3CA (~40% de los casos) y la expresión de diferencias relacionadas con la diferenciación neuroendocrina. proteínas como la familia GDNF de proteínas ligando codificadas por el gen del protooncogén RET , la proteína ASCL1 codificada por el gen ASCL1 , la proteína Dok-7 codificada por el gen DOK7 , [3] enolasa 2 codificada por el gen ENOL2 , sinaptofisina codificada por el gen SYP , y la cromogranina A y la cromogranina B codificadas respectivamente por los genes CHGA y CHGB . [20]
Los mejores tratamientos para el SPC no han sido bien definidos. [20] [21] Entre 265 casos publicados de SPC, se produjeron tumores recurrentes en 2 casos, se produjeron tumores invasivos recurrentes en 9 casos, se produjeron metástasis en los ganglios linfáticos en 5 casos y se produjeron metástasis en tejidos distantes en 9 casos; las metástasis ocurrieron sólo en los 135 individuos con SPC invasivo. [13] Hasta 2020, solo se habían reportado 3 muertes debido a SPC. [12] Dado que casi todos los casos de SPC tienen un pronóstico excelente, [3] [21] los tumores de SPC se han tratado con cirugía de conservación de la mama (por ejemplo, lumpectomía) o mastectomía dependiendo de la extensión de los componentes invasivos de los tumores. Se ha utilizado quimioterapia adyuvante (por ejemplo, una preparación oral del fármaco quimioterapéutico 5-fluorouracilo , [20] ) y/o terapia hormonal (tamoxifeno o un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina [20] ) para tratar los casos más agresivos, por ejemplo metástasis, tumores SPC. [21]
En un estudio retrospectivo de 1.147 mujeres con IPC: 1) el 46,8% tenía entre 70 y 90 años, mientras que sólo el 8,0% tenía entre 40 y 49 años; 2) 74,6% se definieron como blancos, 17,9 como negros y 5,6% como de otras razas (1,8% eran de raza desconocida; 3) 61,1% tenían tamaños de tumores <2 centímetros (cm), 25,9% tenían tamaños de tumores de 2 a 5 cm. ., y el 12,3% tenía tamaños de tumores >5 cm. en la dimensión más amplia (0,7% no tenía información sobre el tamaño del tumor); 4) el 76,5% no tenía y el 12,8% tenía metástasis en sus ganglios linfáticos axilares (el 10,6% no tenía información sobre metástasis) y 5) ningún caso tenía metástasis a tejidos distantes. [1] Un estudio de 8 hombres de 49 a 88 años diagnosticados con tumores IPC también informó que ninguno de ellos tenía metástasis en tejidos distantes. [12] Los tumores IPC generalmente se detectan primero debido a una secreción sanguinolenta del pezón, una masa mamaria palpable y/o exámenes radiográficos de rutina que detectan anomalías como una masa redonda, ovalada o lobulada que se encuentra en la mamografía. [1]
Dado que muchos de los casos de IPC publicados anteriormente en realidad parecen ser variantes de EPC o SPC invasiva, hay pocos datos patológicos consistentes sobre IPC. [7] Los estudios sobre la histopatología microscópica de la IPC han informado hallazgos (consulte la fotomicrografía de alta resolución adyacente): 1) papilas romas o estructuras ductales que consisten en células epiteliales neoplásicas que rodean un núcleo fibrovascular; [1] 2) papilas ubicadas en conductos dilatados y microquistes de tamaño variable más focos de necrosis (es decir, células muertas); [4] 3) tumores totalmente dominados por núcleos fibrovasculares cubiertos de células epiteliales neoplásicas; [3] y 4) tumores que muestran >90% de morfología papilar que invade el tejido mamario cercano y/o los músculos submamarios del tórax. [22] Los estudios coinciden en que los tumores IPC tienen, por definición, uno o más sitios que han invadido el tejido mamario y/o muscular cercano, carecen de células mioepiteliales en los sitios de invasión y, en general, carecen de una cápsula fibrosa periférica; Estas características son importantes para diagnosticar la IPC. [6] [7] [20] [22] En raras ocasiones, hay lesiones de carcinoma ductal in situ cerca del IPC. [3] Un análisis histopatológico retrospectivo de los tejidos tumorales en 1147 personas con IPC informó que el 89,3 %, 83,4 % y 2,4 % de los casos tenían células tumorales que expresaban respectivamente el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y la proteína HER2/neu (sin embargo , al 46,4% de los casos no se les realizó la prueba de HER2/neu). [1] En un segundo estudio histopatológico de 44 personas diagnosticadas con IPC, el 72,7 % tenía células tumorales que expresaban el receptor de estrógeno, el 72,7 % tenía células tumorales que expresaban el receptor de progesterona y el 13,6 % tenía células tumorales que expresaban la proteína HER2/Neu. . [22] Hasta el momento no se han asociado claramente alteraciones genéticas específicas con las células tumorales en personas diagnosticadas con IPC. [6]
Los tumores IPC se han tratado con mayor frecuencia con lumpectomías o mastectomías más radioterapia adyuvante, quimioterapia y/o terapia hormonal. Una revisión de 10,485 individuos, todos los cuales tenían tumores IPC en etapa temprana N1 (<2 cm de tamaño) o N2 (2 a <5 cm de tamaño) que no habían metastatizado a los ganglios linfáticos o tejidos distantes, informó que la lumpectomía más radiación adyuvante la terapia produjo tiempos medios de supervivencia significativamente mejores (16,8 años) que la lumpectomía (14,2 años) o la mastectomía (14,9 años) sin este tratamiento adyuvante. [23] Una revisión de 1147 casos de IPC, que incluyó individuos con T3 (es decir, tamaño del tumor >5 cm) y metástasis en los ganglios linfáticos axilares (44,2 % sin metástasis, 4,3 % con metástasis desconocidas y 51,5 % con metástasis desconocidas) fueron tratados con lumpectomía. (68,2% de los casos), mastectomía (31,1%), radioterapia adyuvante (57,3%), quimioterapia adyuvante (16,1%) o terapia endocrina adyuvante o no adyuvante (64,0%); En general, estos individuos tuvieron una tasa media de supervivencia a 5 años del 71,4%. Las personas con enfermedad de bajo grado o que recibieron radioterapia adyuvante tuvieron tasas de supervivencia a 5 años significativamente mejores. [1] Se necesitan más estudios para determinar la eficacia de estos diversos tratamientos, así como de otros regímenes de tratamiento para los tumores IPC. [ dieciséis]