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interleucina 8

La interleucina 8 ( IL-8 o ligando 8 de quimiocina (motivo CXC), CXCL8 ) es una quimiocina producida por macrófagos y otros tipos de células como las células epiteliales , las células del músculo liso de las vías respiratorias [3] y las células endoteliales. Las células endoteliales almacenan IL-8 en sus vesículas de almacenamiento, los cuerpos de Weibel-Palade . [4] [5] En los seres humanos, la proteína interleucina-8 está codificada por el gen CXCL8 . [6] La IL-8 se produce inicialmente como un péptido precursor de 99 aminoácidos que luego se escinde para crear varias isoformas activas de IL-8. [7] En cultivo, un péptido de 72 aminoácidos es la forma principal secretada por los macrófagos. [7]

Hay muchos receptores en la superficie de la membrana capaces de unirse a IL-8; Los tipos estudiados con mayor frecuencia son los receptores serpentinos CXCR1 y CXCR2 acoplados a proteína G. La expresión y afinidad por la IL-8 difiere entre los dos receptores (CXCR1 > CXCR2). A través de una cadena de reacciones bioquímicas, se secreta IL-8 y es un mediador importante de la reacción inmune en la respuesta del sistema inmunológico innato.

Función

IL-8, también conocida como factor quimiotáctico de neutrófilos , tiene dos funciones principales. Induce quimiotaxis en las células diana, principalmente neutrófilos pero también otros granulocitos, provocando que migren hacia el sitio de la infección. La IL-8 también estimula la fagocitosis una vez que han llegado. También se sabe que la IL-8 es un potente promotor de la angiogénesis . En las células diana, la IL-8 induce una serie de respuestas fisiológicas necesarias para la migración y la fagocitosis, como aumentos del Ca 2+ intracelular , exocitosis (por ejemplo, liberación de histamina ) y el estallido respiratorio .

La IL-8 puede ser secretada por cualquier célula con receptores tipo peaje que estén involucrados en la respuesta inmune innata y se ha demostrado que es una quimiocina signataria de las células T vírgenes CR2+, también conocidas como emigrantes tímicos recientes. [8] Por lo general, son los macrófagos los que ven un antígeno primero y, por lo tanto, son las primeras células en liberar IL-8 para reclutar otras células. Se ha informado que tanto las formas monoméricas como homodímeras de IL-8 son potentes inductores de los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2. El homodímero es más potente, pero la metilación de Leu25 puede bloquear la actividad de los homodímeros.

Se cree que la IL-8 desempeña un papel en la patogénesis de la bronquiolitis , una enfermedad común del tracto respiratorio causada por una infección viral. [ cita necesaria ]

IL-8 es un miembro de la familia de quimiocinas CXC . Los genes que codifican este y los otros diez miembros de la familia de quimiocinas CXC forman un grupo en una región asignada al cromosoma 4q. [6] [9]

Quimiotaxis del neutrófilo mediada por CXCL-8

CXCL8 es la citoquina principal involucrada en el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de daño o infección; en un proceso llamado quimiotaxis . Una serie de variables son esenciales para el éxito de la quimiotaxis de los neutrófilos, incluida la mayor expresión de moléculas de adhesión de alta afinidad para asegurar el neutrófilo al endotelio cerca del sitio afectado (y por lo tanto no es arrastrado al sistema circulatorio), y que el neutrófilo puede digerir su camino a través de la membrana basal y la matriz extracelular (MEC) para llegar al sitio afectado. CXCL8 desempeña un papel clave en la inducción de la señalización celular necesaria para provocar estos cambios. [10]

En primer lugar, en el lugar de la infección, la liberación de histamina provoca la vasodilatación de los capilares cercanos al área lesionada, lo que ralentiza el flujo sanguíneo en la región y estimula a los leucocitos, como los neutrófilos, a acercarse al endotelio y alejarse del centro de la luz. donde la tasa de flujo sanguíneo es mayor. Una vez que esto ocurre, se producen interacciones débiles entre las selectinas expresadas en los neutrófilos y las células endoteliales (cuya expresión también aumenta mediante la acción de CXCL8 y otras citocinas). En el neutrófilo son: selectinas L, y en la célula endotelial: selectinas P y E. Esto provoca la fase "rodante" de la quimiotaxis.

Una vez que el neutrófilo rueda a lo largo del endotelio, entrará en contacto con una molécula CXCL8 expresada en la superficie que estimula la vía de señalización celular, mediada por un receptor de proteína acoplado a G. La unión de CXCL8 a CXCR1/2 en el neutrófilo estimula a los neutrófilos a regular positivamente su expresión de la integrina , LFA-1, que participa en la unión de alta afinidad con los receptores ICAM-1 expresados ​​en el endotelio. La expresión y afinidad de LFA-1 aumentan significativamente para maximizar la unión. Esto hace que el neutrófilo se ralentice más hasta quedar estacionario. Otra función clave de la señalización celular estimulada por CXCL8 es el inicio del estallido oxidativo. Este proceso permite la acumulación de enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que son necesarias para descomponer la ECM y la membrana basal. Estos se liberan en gránulos secretores, junto con más integrinas. La liberación de ROS y enzimas dañinas se regula para minimizar el daño al huésped, pero continúa llegando al sitio de infección en el que llevará a cabo sus funciones efectoras. [10]

Células objetivo

Si bien los granulocitos neutrófilos son las principales células diana de la IL-8, existe una gama relativamente amplia de células ( células endoteliales , macrófagos , mastocitos y queratinocitos ) que responden a esta quimiocina. La actividad quimioatrayente de IL-8 en concentraciones similares a las de los vertebrados se demostró en Tetrahymena pyriformis , lo que sugiere una estructura y función filogenéticamente bien conservada para esta quimiocina. [11]

Significación clínica

La interleucina-8 es un mediador clave asociado con la inflamación, donde desempeña un papel clave en el reclutamiento y la desgranulación de neutrófilos. [12] Como ejemplo, se ha citado como mediador proinflamatorio en la gingivitis [13] y la psoriasis .

La secreción de interleucina-8 aumenta por el estrés oxidativo, lo que provoca el reclutamiento de células inflamatorias e induce un aumento adicional de los mediadores del estrés oxidativo, lo que la convierte en un parámetro clave en la inflamación localizada. [14] Se demostró que la IL-8 está asociada con la obesidad . [15]

También se ha implicado que la IL-8 tiene un papel en el cáncer colorrectal al actuar como factor de crecimiento autocrino para líneas celulares de carcinoma de colon [16] o la promoción de la división y posible migración mediante la escisión de moléculas de metaloproteinasa . [17] También se ha demostrado que la IL-8 desempeña un papel importante en la quimiorresistencia del mesotelioma pleural maligno al inducir la expresión de transportadores transmembrana. [18]

Si una madre embarazada tiene niveles altos de interleucina-8, existe un mayor riesgo de esquizofrenia en su descendencia. [19] Se ha demostrado que los niveles altos de interleucina 8 reducen la probabilidad de respuestas positivas a la medicación antipsicótica en la esquizofrenia. [20]

La IL-8 también se ha implicado en la patología de la fibrosis quística. A través de su acción como molécula de señalización, la IL-8 es capaz de reclutar y guiar a los neutrófilos hasta el epitelio pulmonar. La sobreestimulación y la disfunción de estos neutrófilos reclutados dentro de las vías respiratorias dan como resultado la liberación de una serie de moléculas proinflamatorias y proteasas que provocan un mayor daño al tejido pulmonar. [21]

Algunas benzodiazepinas tienen efectos inhibidores sobre la secreción de interleucina-8 mediada por el receptor de adenosina A2B en mastocitos humanos . En un estudio de 2013, el diazepam , el 4′-clorodiazepam y el flunitrazepam redujeron notablemente la producción de interleucina-8 inducida por NECA en ese orden de potencia, mientras que el clonazepam mostró solo una inhibición modesta. [22]

Regulación de la expresión

La expresión de IL-8 está regulada negativamente por varios mecanismos. "MiRNA-146a/b-5p reprime indirectamente la expresión de IL-8 silenciando la expresión de IRAK1 ". [23] Además, la 3'UTR de IL-8 contiene un elemento rico en A/U que la hace extremadamente inestable bajo ciertas condiciones. "IL-8 y otras citoquinas inflamatorias forman un círculo vicioso con el factor de transcripción NF-κB en la fibrosis quística ". [24] La regulación de NF-κB representa una nueva terapia anti-IL-8 para su uso en enfermedades inflamatorias como la fibrosis quística. También se ha descubierto que las vías que conducen a la inducción de la fosforilación de la proteína ribosómica S6 (rpS6) mejoran la síntesis de la proteína IL-8. Este control traduccional de la expresión de IL-8 depende de las secuencias proximales (APS) ricas en A/U, que se encuentran en la 3'UTR de IL-8 inmediatamente después del codón de parada. [25]

Nomenclatura

El Subcomité de Nomenclatura de Quimiocinas de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas cambió el nombre de IL-8 a CXCL8 . [26] Su símbolo del gen HUGO aprobado es CXCL8 . Sus receptores pasaron a denominarse de manera similar:

Referencias

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