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Receptor cannabinoide 2

El receptor cannabinoide 2 (CB2) , es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [5] [6] Está estrechamente relacionado con el receptor cannabinoide 1 (CB1), que es en gran parte responsable de la eficacia de la inhibición presináptica mediada por endocannabinoides, las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol (THC), el agente activo del cannabis , y otros fitocannabinoides (cannabinoides vegetales). [5] [7] El principal ligando endógeno para el receptor CB2 es el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). [6]

El CB2 fue clonado en 1993 por un grupo de investigación de Cambridge que buscaba un segundo receptor cannabinoide que pudiera explicar las propiedades farmacológicas del tetrahidrocannabinol . [5] El receptor fue identificado entre los ADNc basándose en su similitud en la secuencia de aminoácidos con el receptor cannabinoide 1 (CB1), descubierto en 1990. [8] El descubrimiento de este receptor ayudó a proporcionar una explicación molecular de los efectos establecidos de los cannabinoides en el sistema inmunológico.

Estructura

El receptor CB2 está codificado por el gen CNR2 . [5] [9] Aproximadamente 360 ​​aminoácidos componen el receptor CB2 humano, lo que lo hace algo más corto que el receptor CB1 de 473 aminoácidos. [9]

Como se observa comúnmente en los receptores acoplados a la proteína G, el receptor CB2 tiene siete dominios que abarcan la transmembrana, [10] un extremo N glicosilado y un extremo C intracelular . [9] El extremo C de los receptores CB2 parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de la desensibilización y la regulación negativa del receptor inducida por ligando después de la aplicación repetida de agonistas, [9] quizás causando que el receptor se vuelva menos sensible a ligandos particulares.

Los receptores humanos CB1 y CB2 poseen aproximadamente un 44% de similitud de aminoácidos. [5] Sin embargo, cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es de aproximadamente el 68%. [9] La secuencia de aminoácidos del receptor CB2 está menos conservada en las especies humanas y de roedores en comparación con la secuencia de aminoácidos del receptor CB1. [11] Según modelos informáticos, las interacciones de ligandos con los residuos S3.31 y F5.46 del receptor CB2 parecen determinar diferencias entre la selectividad de los receptores CB1 y CB2 . [ 12] En los receptores CB2 , los grupos lipofílicos interactúan con el residuo F5.46, lo que les permite formar un enlace de hidrógeno con el residuo S3.31. [12] Estas interacciones inducen un cambio conformacional en la estructura del receptor, que desencadena la activación de varias vías de señalización intracelular. Se necesita más investigación para determinar los mecanismos moleculares exactos de la activación de las vías de señalización. [12]

Mecanismo

Al igual que los receptores CB1, los receptores CB2 inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α . [13] [14] Los CB2 también pueden acoplarse a subunidades Gα s estimuladoras , lo que conduce a un aumento del AMPc intracelular, como se ha demostrado para los leucocitos humanos. [15] A través de sus subunidades G βγ , también se sabe que los receptores CB2 están acoplados a la vía MAPK-ERK , [13] [14] [16] una vía de transducción de señales compleja y altamente conservada , que regula una serie de procesos celulares en tejidos maduros y en desarrollo. [17] La ​​activación de la vía MAPK-ERK por agonistas del receptor CB2 que actúan a través de la subunidad G βγ en última instancia da como resultado cambios en la migración celular . [18]

Se producen de forma endógena cinco cannabinoides reconocidos : araquidonoiletanolamina (anandamida), 2-araquidonoilglicerol (2-AG), 2-araquidonilgliceriléter (noladinéter), virodhamina [13] , así como N-araquidonoil-dopamina (NADA). [19] Muchos de estos ligandos parecen exhibir propiedades de selectividad funcional en el receptor CB2: 2-AG activa la vía MAPK-ERK, mientras que la noladina inhibe la adenilil ciclasa. [13]

Expresión

Disputar

Originalmente se pensaba que el receptor CB2 solo se expresaba en el tejido periférico mientras que el receptor CB1 es el receptor endógeno en las neuronas. Trabajos recientes con tinción inmunohistoquímica han demostrado expresión dentro de las neuronas. Posteriormente, se demostró que los ratones knock out CB2 produjeron la misma tinción inmunohistoquímica , lo que indica la presencia del receptor CB2 donde no se expresó ninguno. Esto ha creado una larga historia de debate sobre si el receptor CB2 se expresa en el SNC. En 2014 se describió un nuevo modelo de ratón que expresa una proteína fluorescente siempre que se expresa CB2 dentro de una célula. Esto tiene el potencial de resolver preguntas sobre la expresión de los receptores CB2 en varios tejidos. [20]

Sistema inmunitario

La investigación inicial de los patrones de expresión del receptor CB2 se centró en la presencia de receptores CB2 en los tejidos periféricos del sistema inmunológico , [10] y encontró el ARNm del receptor CB 2 en el bazo , las amígdalas y la glándula del timo . [10] La expresión de CB 2 en células mononucleares de sangre periférica humana a nivel de proteína ha sido confirmada por la unión de radioligando de célula completa. [15] El análisis de transferencia Northern indica además la expresión del gen CNR2 en tejidos inmunes, [10] donde son los principales responsables de mediar la liberación de citocinas . [21] Estos receptores se localizaron en células inmunes como monocitos , macrófagos , células B y células T. [6] [10]

Cerebro

Una investigación adicional sobre los patrones de expresión de los receptores CB2 reveló que las transcripciones de genes del receptor CB2 también se expresan en el cerebro , aunque no tan densamente como el receptor CB 1 y se encuentran en diferentes células. [22] A diferencia del receptor CB1, en el cerebro, los receptores CB2 se encuentran principalmente en la microglia . [21] [23] El receptor CB2 se expresa en algunas neuronas dentro del sistema nervioso central (por ejemplo, el tronco encefálico ), pero la expresión es muy baja. [24] [25] Los CB2 se expresan en algunos tipos de células de la retina de rata. [26] Los receptores CB2 funcionales se expresan en neuronas del área tegmental ventral y el hipocampo, lo que aboga por una expresión generalizada y relevancia funcional en el SNC y, en particular, en la transmisión de señales neuronales. [27] [28]

Sistema gastrointestinal

Los receptores CB2 también se encuentran en todo el sistema gastrointestinal , donde modulan la respuesta inflamatoria intestinal. [29] [30] Por lo tanto, el receptor CB2 es un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades inflamatorias del intestino , como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [30] [31] El papel de los endocannabinoides, como tal, juega un papel importante en la inhibición de la acción inmune innecesaria sobre la flora intestinal natural. La disfunción de este sistema, tal vez por exceso de actividad de FAAH, podría resultar en EII. La activación de CB 2 también puede tener un papel en el tratamiento del síndrome del intestino irritable . [32] Los agonistas del receptor de cannabinoides reducen la motilidad intestinal en pacientes con SII. [33]

Sistema nervioso periférico

La aplicación de antagonistas específicos de CB2 ha demostrado que estos receptores también participan en la mediación de los efectos analgésicos en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, estos receptores no se expresan en las neuronas sensoriales nociceptivas y, en la actualidad, se cree que existen en una célula no neuronal indeterminada. Entre los posibles candidatos se encuentran los mastocitos , conocidos por facilitar la respuesta inflamatoria. La inhibición de estas respuestas mediada por cannabinoides puede provocar una disminución de la percepción de estímulos nocivos. [8]

Función

Sistema inmunitario

La investigación primaria sobre el funcionamiento del receptor CB2 se ha centrado en los efectos del receptor sobre la actividad inmunológica de los leucocitos . [34] Para ser más específicos, este receptor ha sido implicado en una variedad de funciones moduladoras, incluyendo la supresión inmunológica, la inducción de la apoptosis y la inducción de la migración celular. [6] A través de su inhibición de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α , los agonistas del receptor CB2 causan una reducción en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). [35] [36] CB2 también envía señales a través de Gα s y aumenta el AMPc intracelular en los leucocitos humanos, lo que lleva a la inducción de las interleucinas 6 y 10. [15] Aunque el papel exacto de la cascada de AMPc en la regulación de las respuestas inmunes está actualmente en debate, los laboratorios han demostrado previamente que la inhibición de la adenilil ciclasa por los agonistas del receptor CB2 da como resultado una reducción en la unión del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc) al ADN . [34] Esta reducción causa cambios en la expresión de genes inmunorreguladores críticos [35] y, en última instancia, la supresión de la función inmune. [36]

Estudios posteriores que examinaron el efecto del agonista cannabinoide sintético JWH-015 sobre los receptores CB2 revelaron que los cambios en los niveles de AMPc resultan en la fosforilación de la tirosina quinasa del receptor leucocitario en Tyr-505, lo que conduce a una inhibición de la señalización del receptor de células T. Por lo tanto, los agonistas CB2 también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor, y actualmente se están investigando, en particular para formas de dolor que no responden bien a los tratamientos convencionales, como el dolor neuropático . [37] En consonancia con estos hallazgos hay estudios que demuestran una mayor expresión del receptor CB2 en la médula espinal, el ganglio de la raíz dorsal y la microglia activada en el modelo de dolor neuropático de roedores, así como en muestras de tumores de carcinoma hepatocelular humano. [38]

Los receptores CB2 también han sido implicados en la regulación del anidamiento y la retención de las células B de la zona marginal . Un estudio con ratones knock-out encontró que el receptor CB2 es esencial para el mantenimiento tanto de las células B de la MZ como de su precursor T2-MZP, aunque no de su desarrollo. Tanto las células B como sus precursores que carecen de este receptor se encontraron en cantidades reducidas, lo que se explica por el hallazgo secundario de que se demostró que la señalización 2-AG induce la migración adecuada de las células B a la MZ. Sin el receptor, hubo un pico indeseable en la concentración sanguínea de células B del linaje MZ y una reducción significativa en la producción de IgM . Si bien el mecanismo detrás de este proceso no se entiende completamente, los investigadores sugirieron que este proceso puede deberse a la disminución dependiente de la activación en la concentración de AMPc , lo que lleva a una transcripción reducida de genes regulados por CREB , aumentando indirectamente la señalización de TCR y la producción de IL-2 . [6] En conjunto, estos hallazgos demuestran que el sistema endocannabinoide puede explotarse para mejorar la inmunidad a ciertos patógenos y enfermedades autoinmunes.

Aplicaciones clínicas

Los receptores CB2 pueden tener posibles funciones terapéuticas en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer . [39] [40] Específicamente, se demostró que el agonista CB2 JWH-015 induce a los macrófagos a eliminar la proteína beta-amiloide nativa de los tejidos humanos congelados. [41] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, las proteínas beta-amiloide forman agregados conocidos como placas seniles , que alteran el funcionamiento neuronal. [42]

Se han descrito cambios en los niveles de endocannabinoides y/o en la expresión de los receptores CB2 en casi todas las enfermedades que afectan a los seres humanos [43] , desde enfermedades cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurodegenerativas, psiquiátricas, óseas, cutáneas, autoinmunes y pulmonares hasta el dolor y el cáncer. La prevalencia de esta tendencia sugiere que la modulación de la actividad de los receptores CB2 mediante agonistas selectivos de los receptores CB2 o agonistas/antagonistas inversos, dependiendo de la enfermedad y su progresión, tiene un potencial terapéutico único para estas patologías [43].

Modulación de la recompensa de la cocaína

Los investigadores estudiaron los efectos de los agonistas CB2 en la autoadministración de cocaína en ratones. La administración sistémica de JWH-133 redujo el número de autoinfusiones de cocaína en ratones, así como la actividad locomotora y el punto de quiebre (cantidad máxima de presiones de nivel para obtener cocaína). Se descubrió que la inyección local de JWH-133 en el núcleo accumbens producía los mismos efectos que la administración sistémica. La administración sistémica de JWH-133 también redujo las elevaciones basales e inducidas por la cocaína de la dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Estos hallazgos fueron imitados por otro agonista CB2 estructuralmente diferente, GW-405,833 , y fueron revertidos por la administración de un antagonista CB2, AM-630 . [44]

Ligandos

Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para el receptor CB2. [45]

Agonistas

Agonistas parciales

Agonistas de eficacia no especificada

Herbario

Agonistas inversos

Afinidades de enlace

Evolución

Parálogos

Fuente: [56]

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .