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Proteína C reactiva

La proteína C reactiva ( PCR ) es una proteína pentamérica anular (en forma de anillo) que se encuentra en el plasma sanguíneo , cuyas concentraciones circulantes aumentan en respuesta a la inflamación . Es una proteína de fase aguda de origen hepático que aumenta tras la secreción de interleucina-6 por los macrófagos y las células T. Su función fisiológica es unirse a la lisofosfatidilcolina expresada en la superficie de las células muertas o moribundas (y algunos tipos de bacterias) para activar el sistema del complemento a través de C1q . [5]

La PCR es sintetizada por el hígado [6] en respuesta a factores liberados por macrófagos , células T y células grasas ( adipocitos ). [7] Es un miembro de la familia de proteínas pentraxina . [6] No está relacionada con el péptido C (insulina) o la proteína C (coagulación sanguínea). La proteína C reactiva fue el primer receptor de reconocimiento de patrones (PRR) en ser identificado. [8]

Historia y etimología

Descubierta por Tillett y Francis en 1930, [9] inicialmente se pensó que la PCR podría ser una secreción patógena ya que se elevaba en una variedad de enfermedades, incluido el cáncer . [6] El descubrimiento posterior de la síntesis hepática (realizada en el hígado) demostró que es una proteína nativa. [10] [11] [12] Inicialmente, la PCR se medía utilizando la reacción de quellung que daba un resultado positivo o negativo. Hoy en día, los métodos más precisos utilizan la dispersión dinámica de la luz después de la reacción con anticuerpos específicos de la PCR. [13]

La PCR recibió ese nombre porque se identificó por primera vez como una sustancia en el suero de pacientes con inflamación aguda que reaccionaba con el polisacárido de la pared celular (polisacárido C) del neumococo . [14]

Genética y estructura

Es un miembro de la familia de las pentraxinas pequeñas (también conocidas como pentraxinas cortas). [15] El polipéptido codificado por este gen tiene 224 aminoácidos. [16] El polipéptido de longitud completa no está presente en el cuerpo en cantidades significativas debido al péptido señal , que es eliminado por la peptidasa señal antes de que se complete la traducción . La proteína completa, compuesta por cinco monómeros, tiene una masa total de aproximadamente 120.000 Da. En el suero, se ensambla en una estructura pentamérica estable con forma discoide. [17]

Función

La PCR se une a la fosfocolina expresada en la superficie de las células bacterianas como la bacteria neumococo . Esto activa el sistema del complemento , promoviendo la fagocitosis por parte de los macrófagos, que limpia las células y bacterias necróticas y apoptóticas . [18] [13] Con este mecanismo, la PCR también se une a las células isquémicas/hipóxicas, que podrían regenerarse con más tiempo. Sin embargo, la unión de la PCR hace que se desechen prematuramente. [19] [20] La PCR es un anticuerpo prehistórico y se une al receptor Fc-gamma IIa, al que también se unen los anticuerpos. [21] Además, la PCR activa la vía clásica del complemento a través de la unión a C1q. [22] [23] La PCR forma así complejos inmunes de la misma manera que los anticuerpos IgG.

Esta llamada respuesta de fase aguda se produce como resultado del aumento de las concentraciones de interleucina-6 (IL-6), que es producida por los macrófagos [6] así como por los adipocitos [7] en respuesta a una amplia gama de condiciones inflamatorias agudas y crónicas como infecciones bacterianas , virales o fúngicas ; enfermedades reumáticas y otras enfermedades inflamatorias ; neoplasias malignas ; y lesiones y necrosis tisulares. Estas condiciones causan la liberación de IL-6 y otras citocinas que desencadenan la síntesis de PCR y fibrinógeno por parte del hígado.

La PCR se une a la fosfocolina en los microorganismos. Se cree que ayuda a la unión del complemento a las células extrañas y dañadas y mejora la fagocitosis por parte de los macrófagos ( fagocitosis mediada por opsonina ), que expresan un receptor para la PCR. Desempeña un papel en la inmunidad innata como un sistema de defensa temprano contra las infecciones. [13]

Niveles séricos

Métodos de medición

La medición tradicional de la PCR solo detectaba PCR en el rango de 10 a 1000 mg/L, mientras que la PCR de alta sensibilidad (hs-CRP) detecta PCR en el rango de 0,5 a 10 mg/L. [25] La hs-CRP puede detectar el riesgo de enfermedad cardiovascular cuando supera los 3 mg/L, mientras que por debajo de 1 mg/L sería de bajo riesgo. [26] La medición tradicional de la PCR es más rápida y menos costosa que la hs-CRP, y puede ser adecuada para algunas aplicaciones, como el seguimiento de pacientes en hemodiálisis . [27] Los métodos actuales de inmunoensayo para la PCR tienen una precisión similar a la hsCRP realizada por nefelometría y probablemente podrían reemplazar a la hsCRP para la evaluación del riesgo cardiovascular, [28] sin embargo, en los Estados Unidos esto representaría un uso no indicado en la etiqueta, lo que la convertiría en una prueba desarrollada en laboratorio según las regulaciones de la FDA. [29]

Normal

En adultos sanos, las concentraciones normales de PCR varían entre 0,8 mg/L y 3,0 mg/L. Sin embargo, algunos adultos sanos presentan niveles elevados de PCR de 10 mg/L. Las concentraciones de PCR también aumentan con la edad, posiblemente debido a afecciones subclínicas . Tampoco existen variaciones estacionales en las concentraciones de PCR. El polimorfismo genético de la familia de la interleucina-1 , la interleucina 6 y la repetición polimórfica GT del gen de la PCR sí afectan las concentraciones habituales de PCR cuando una persona no tiene ninguna enfermedad médica. [6]

Inflamación aguda

Cuando hay un estímulo, el nivel de PCR puede aumentar 10.000 veces desde menos de 50 μg/L a más de 500 mg/L. Su concentración puede aumentar a 5 mg/L a las 6 horas y alcanzar un pico a las 48 horas. La vida media plasmática de la PCR es de 19 horas y es constante en todas las condiciones médicas. [30] Por lo tanto, el único factor que afecta la concentración sanguínea de PCR es su tasa de producción, que aumenta con la inflamación, infección, trauma, necrosis, malignidad y reacciones alérgicas . [ cita requerida ] Otros mediadores inflamatorios que pueden aumentar la PCR son el TGF beta 1 y el factor de necrosis tumoral alfa . En la inflamación aguda, la PCR puede aumentar hasta 50 a 100 mg/L en 4 a 6 horas en una inflamación leve a moderada o una agresión como una infección de la piel , cistitis o bronquitis [ aclaración necesaria ] . Puede duplicarse cada 8 horas y alcanza su pico entre 36 y 50 horas después de una lesión o inflamación. Se considera que un nivel de PCR entre 100 y 500 mg/L es un indicador muy predictivo de inflamación debido a una infección bacteriana. Una vez que la inflamación cede, el nivel de PCR cae rápidamente debido a su vida media relativamente corta. [13]

Inflamación metabólica

Las concentraciones de PCR entre 2 y 10 mg/L se consideran inflamación metabólica: vías metabólicas que causan arteriosclerosis [31] y diabetes mellitus tipo II . [32]

Importancia clínica

Uso diagnóstico

La PCR se utiliza principalmente como marcador de inflamación. Aparte de la insuficiencia hepática , hay pocos factores conocidos que interfieren con la producción de PCR. [6] El interferón alfa inhibe la producción de PCR de las células hepáticas, lo que puede explicar los niveles relativamente bajos de PCR encontrados durante las infecciones virales en comparación con las infecciones bacterianas [33] [34]

La medición y el registro de los valores de PCR pueden resultar útiles para determinar la evolución de la enfermedad o la eficacia de los tratamientos. Los métodos de inmunodifusión radial y ELISA están disponibles para uso en investigación, mientras que la inmunoturbidimetría se utiliza clínicamente para la PCR y la nefelometría se utiliza habitualmente para la PCRus. [35] [26] Los valores de corte para la evaluación del riesgo cardiovascular han incluido:

Los niveles normales aumentan con el envejecimiento . [36] Se encuentran niveles más altos en mujeres embarazadas tardías, inflamación leve e infecciones virales (10–40 mg/L), inflamación activa, infección bacteriana (40–200 mg/L), infecciones bacterianas graves y quemaduras (>200 mg/L). [37]

Los niveles de corte de PCR que indican enfermedad bacteriana o no bacteriana pueden variar debido a comorbilidades como malaria , VIH y desnutrición y la etapa de presentación de la enfermedad. [38] En pacientes que se presentan al departamento de emergencias con sospecha de sepsis, una relación PCR/albúmina de menos de 32 tiene un valor predictivo negativo del 89% para descartar sepsis. [39]

La PCR es un reflejo más sensible y preciso de la respuesta de la fase aguda que la velocidad de sedimentación globular [40] ( velocidad de sedimentación globular ). La velocidad de sedimentación globular puede ser normal mientras que la PCR está elevada. La PCR vuelve a la normalidad más rápidamente que la velocidad de sedimentación globular en respuesta a la terapia. [ cita requerida ]

Enfermedad cardiovascular

Investigaciones recientes sugieren que los pacientes con niveles basales elevados de PCR tienen un mayor riesgo de diabetes , [41] [42] hipertensión y enfermedad cardiovascular . Un estudio de más de 700 enfermeras mostró que aquellas en el cuartil más alto de consumo de grasas trans tenían niveles sanguíneos de PCR que eran 73% más altos que aquellos en el cuartil más bajo. [43] Aunque un grupo de investigadores indicó que la PCR puede ser solo un factor de riesgo moderado para la enfermedad cardiovascular, [44] se encontró que este estudio (conocido como el Estudio de Reykjavik) tenía algunos problemas para este tipo de análisis relacionados con las características de la población estudiada, y hubo un tiempo de seguimiento extremadamente largo, lo que puede haber atenuado la asociación entre la PCR y los resultados futuros. [45] Otros han demostrado que la PCR puede exacerbar la necrosis isquémica de una manera dependiente del complemento y que la inhibición de la PCR puede ser una terapia segura y efectiva para los infartos de miocardio y cerebrales ; esto se ha demostrado en modelos animales y humanos. [46] [47] [48]

Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con niveles elevados de PCR podrían beneficiarse del uso de estatinas . Esto se basa en el ensayo JUPITER que encontró que los niveles elevados de PCR sin hiperlipidemia eran beneficiosos. Se seleccionaron las estatinas porque se ha demostrado que reducen los niveles de PCR. [6] [49] Los estudios que comparan el efecto de varias estatinas en la hs-CRP revelaron efectos similares de diferentes estatinas. [50] [51] Sin embargo, un ensayo posterior no logró encontrar que la PCR fuera útil para determinar el beneficio de las estatinas. [52]

En un metaanálisis de 20 estudios en los que participaron 1466 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias , se descubrió que los niveles de PCR se reducían después de las intervenciones de ejercicio. Entre esos estudios, las concentraciones más altas de PCR o los perfiles lipídicos más pobres antes de comenzar el ejercicio se asociaron con mayores reducciones de la PCR. [53]

Para aclarar si la PCR es un espectador o un participante activo en la aterogénesis , un estudio de 2008 comparó a personas con varias variantes genéticas de PCR. Aquellos con una PCR alta debido a la variación genética no tenían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con una PCR normal o baja. [54] Un estudio publicado en 2011 muestra que la PCR está asociada con las respuestas lipídicas a las dietas bajas en grasas y altas en grasas poliinsaturadas. [55]

Riesgo de enfermedad coronaria

El daño arterial es el resultado de la invasión de glóbulos blancos y la inflamación dentro de la pared. La PCR es un marcador general de inflamación e infección, por lo que se puede utilizar como un indicador aproximado del riesgo de enfermedad cardíaca. Dado que muchos factores pueden provocar niveles elevados de PCR, no se trata de un indicador pronóstico muy específico . [56] [57] Sin embargo, un nivel superior a 2,4 mg/L se ha asociado con un riesgo doble de un evento coronario en comparación con niveles inferiores a 1 mg/L; [6] sin embargo, el grupo de estudio en este caso consistió en pacientes a los que se les había diagnosticado angina de pecho inestable; no está claro si la PCR elevada tiene algún valor predictivo de eventos coronarios agudos en la población general de todos los rangos de edad. Actualmente, la proteína C reactiva no se recomienda como prueba de detección de enfermedades cardiovasculares para adultos de riesgo promedio sin síntomas. [58]

La Asociación Estadounidense del Corazón y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. han definido los grupos de riesgo de la siguiente manera: [59] [26]

Pero la PCR-as no debe utilizarse sola, sino que debe combinarse con niveles elevados de colesterol , LDL-C , triglicéridos y glucosa. El tabaquismo , la hipertensión y la diabetes también aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Fibrosis e inflamación

La esclerodermia , la polimiositis y la dermatomiositis provocan poca o ninguna respuesta de PCR. [ cita requerida ] Los niveles de PCR también tienden a no estar elevados en el lupus eritematoso sistémico (LES) a menos que haya serositis o sinovitis . Las elevaciones de PCR en ausencia de inflamación clínicamente significativa pueden ocurrir en la insuficiencia renal . El nivel de PCR es un factor de riesgo independiente para la enfermedad aterosclerótica. Los pacientes con altas concentraciones de PCR tienen más probabilidades de desarrollar accidente cerebrovascular , infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica grave . [60] El nivel elevado de PCR también se puede observar en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [40] [61]

Los niveles elevados de PCR se han asociado a la mutación puntual Cys130Arg en el gen APOE , que codifica la apolipoproteína E , estableciendo un vínculo entre los valores lipídicos y la modulación de los marcadores inflamatorios. [62] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ] [61]

Cáncer

No se conoce bien el papel de la inflamación en el cáncer. Algunos órganos del cuerpo muestran un mayor riesgo de cáncer cuando están crónicamente inflamados. [63] Si bien existe una asociación entre el aumento de los niveles de proteína C reactiva y el riesgo de desarrollar cáncer, no existe una asociación entre los polimorfismos genéticos que influyen en los niveles circulantes de PCR y el riesgo de cáncer. [64]

En un estudio de cohorte prospectivo de 2004 sobre el riesgo de cáncer de colon asociado con los niveles de PCR, las personas con cáncer de colon tenían concentraciones medias de PCR más altas que las personas sin cáncer de colon. [65] Se puede observar que los niveles medios de PCR en ambos grupos estaban dentro del rango de los niveles de PCR que se encuentran habitualmente en personas sanas. Sin embargo, estos hallazgos pueden sugerir que un nivel bajo de inflamación puede estar asociado con un menor riesgo de cáncer de colon, lo que coincide con estudios anteriores que indican que los fármacos antiinflamatorios podrían reducir el riesgo de cáncer de colon. [66]

Apnea obstructiva del sueño

La proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación sistémica, también aumenta en la apnea obstructiva del sueño (AOS). Los niveles de PCR e interleucina-6 (IL-6) fueron significativamente más altos en pacientes con AOS en comparación con sujetos de control obesos. [67] Los pacientes con AOS tienen concentraciones plasmáticas de PCR más altas que aumentaron de acuerdo con la gravedad de su puntuación del índice de apnea-hipopnea . El tratamiento de la AOS con CPAP ( presión positiva continua en las vías respiratorias ) alivió significativamente el efecto de la AOS en los niveles de PCR e IL-6. [67]

Artritis reumatoide

En el contexto de la artritis reumatoide (AR), la PCR es uno de los reactantes de fase aguda, cuya evaluación se define como parte de los criterios de clasificación conjuntos ACR/ EULAR 2010 para la AR, y los niveles anormales representan un único punto dentro de los criterios. [68] Los niveles más altos de PCR se asocian con una enfermedad más grave y una mayor probabilidad de progresión radiográfica. Se ha informado que los anticuerpos asociados a la artritis reumatoide junto con 14-3-3η YWHAH complementan la PCR para predecir los resultados clínicos y radiográficos en pacientes con poliartritis inflamatoria de inicio reciente. [69] Los niveles elevados de PCR parecen estar asociados con comorbilidades comunes que incluyen enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico , diabetes y enfermedad pulmonar intersticial. Mecanísticamente, la PCR también parece influir en la actividad de los osteoclastos que conduce a la resorción ósea y también estimula la expresión de RANKL en los monocitos de sangre periférica . [70]

Anteriormente se ha especulado que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen de la PCR pueden afectar la toma de decisiones clínicas basadas en la PCR en la artritis reumatoide, por ejemplo, DAS28 (puntuación de actividad de la enfermedad 28 en articulaciones). Un estudio reciente mostró que el genotipo y el haplotipo de la PCR solo se asociaron marginalmente con los niveles séricos de PCR y sin ninguna asociación con la puntuación DAS28. [71] Por lo tanto, ese DAS28, que es el parámetro central para la actividad inflamatoria en la AR, se puede utilizar para la toma de decisiones clínicas sin ajuste para las variantes del gen de la PCR. [ cita requerida ]

Infecciones virales

Los niveles elevados de PCR en sangre fueron más altos en personas con gripe aviar H7N9 en comparación con aquellas con influenza H1N1 (más común), [72] con una revisión que informó que la influenza H1N1 grave tuvo PCR elevada. [73] En 2020, las personas infectadas con COVID-19 en Wuhan, China , tuvieron PCR elevada. [74] [75] [76]

Imágenes adicionales

Referencias

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