La azoospermia es la condición médica de un hombre cuyo semen no contiene espermatozoides . [1] Se asocia con la infertilidad masculina , pero muchas formas son susceptibles de tratamiento médico. En humanos, la azoospermia afecta aproximadamente al 1% de la población masculina [2] y puede observarse hasta en el 20% de las situaciones de infertilidad masculina en Canadá. [3]
En un contexto no patológico, la azoospermia también es el resultado previsto de una vasectomía . [4]
La azoospermia se puede clasificar en tres tipos principales, como se enumeran. [3] Muchas de las afecciones enumeradas también pueden causar diversos grados de oligospermia en lugar de azoospermia. La azoospermia pretesticular y testicular se conoce como azoospermia no obstructiva, mientras que la azoospermia postesticular se considera obstructiva.
La azoospermia pretesticular se caracteriza por una estimulación inadecuada de los testículos y el tracto genital que de otro modo serían normales. Por lo general, los niveles de la hormona folículo estimulante (FSH) son bajos (hipogonadotrópicos) proporcionales a una estimulación inadecuada de los testículos para producir espermatozoides. Los ejemplos incluyen hipopituitarismo (por diversas causas), hiperprolactinemia y supresión exógena de FSH por la testosterona . La quimioterapia puede suprimir la espermatogénesis. [5] La azoospermia pretesticular se observa en aproximadamente el 2% de los casos de azoospermia. [3] La azoospermia pretesticular es un tipo de azoospermia no obstructiva.
La azoospermia testicular significa que los testículos son anormales, atróficos o están ausentes, y la producción de espermatozoides está gravemente alterada o ausente. Los niveles de FSH tienden a ser elevados (hipergonadotrópicos) a medida que se interrumpe el circuito de retroalimentación (falta de inhibición de la retroalimentación de la FSH). La afección se observa en 49 a 93% de los hombres con azoospermia. [3] La falla testicular incluye la ausencia de falla de producción y baja producción y detención de la maduración durante el proceso de espermatogénesis .
Las causas de la insuficiencia testicular incluyen problemas congénitos como en ciertas condiciones genéticas (por ejemplo, síndrome de Klinefelter ), algunos casos de criptorquidia o síndrome de células de Sertoli solamente, así como condiciones adquiridas por infección ( orquitis ), cirugía (trauma, cáncer), radiación, [ 5] u otras causas. Los mastocitos que liberan mediadores inflamatorios parecen suprimir directamente la motilidad de los espermatozoides de una manera potencialmente reversible y pueden ser un mecanismo fisiopatológico común para muchas causas que conducen a la inflamación. [6] La azoospermia testicular es un tipo de azoospermia no obstructiva.
Generalmente, los hombres con azoospermia hipergonadotrópica inexplicable deben someterse a una evaluación cromosómica.
En la azoospermia postesticular, los espermatozoides se producen pero no se eyaculan, una condición que afecta entre el 7 y el 51% de los hombres azoospérmicos. [3] La causa principal es una obstrucción física (azoospermia obstructiva) de los tractos genitales postesticulares. La razón más común es una vasectomía realizada para inducir la esterilidad anticonceptiva. [7] Otras obstrucciones pueden ser congénitas (por ejemplo, agenesia de los conductos deferentes como se observa en ciertos casos de fibrosis quística ) o adquiridas, como la obstrucción del conducto eyaculador, por ejemplo, por infección.
Los trastornos eyaculatorios incluyen la eyaculación retrógrada y la aneyaculación ; en estas condiciones los espermatozoides se producen pero no se expulsan.
La azoospermia idiopática es aquella en la que no se conoce la causa de la afección. Puede ser el resultado de múltiples factores de riesgo , como la edad y el peso. Por ejemplo, una revisión de 2013 llegó al resultado de que la oligospermia y la azoospermia están significativamente asociadas con el sobrepeso ( odds ratio 1,1), la obesidad (odds ratio 1,3) y la obesidad mórbida (odds ratio 2,0), pero se desconoce la causa de esto. [8] La revisión no encontró ninguna relación significativa entre la oligospermia y el bajo peso . [8]
Los factores genéticos pueden causar azoospermia (u oligospermia ) pretesticular, testicular y postesticular e incluyen las siguientes situaciones: [9] La frecuencia de anomalías cromosómicas es inversamente proporcional al recuento de semen, por lo que los hombres con azoospermia corren el riesgo de tener un 10 –15% (otras fuentes citan una incidencia de 15 a 20% [10] ) de anomalías en el cariotipo versus aproximadamente <1% en la población masculina fértil. [2]
La azoospermia pretesticular puede ser causada por hipopituitarismo congénito , síndrome de Kallmann , síndrome de Prader-Willi y otras condiciones genéticas que conducen a una deficiencia de GnRH o gonadotropina . La azoospermia testicular se observa en el síndrome de Klinefelter (XXY) y el síndrome masculino XX . Además, el 13% de los hombres con azoospermia presentan una espermatogénesis defectuosa que está ligada a defectos del cromosoma Y. [9] Dichos defectos tienden a ser microdeleciones de novo y generalmente afectan el brazo largo del cromosoma. Una sección del brazo largo del cromosoma Y se denomina factor de azoospermia (AZF) en Yq11 y se subdivide en AZFa, AZFb, AZFc y posiblemente más subsecciones. Los defectos en esta área pueden conducir a oligospermia o azoospermia; sin embargo, no se ha logrado una correlación estrecha entre genotipo y fenotipo. [9] La espermatogénesis es defectuosa con defectos genéticos para el receptor de andrógenos . [ cita necesaria ]
La azoospermia postesticular se puede observar con ciertas mutaciones puntuales en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), comúnmente asociado con anomalías congénitas del conducto deferente. [ cita necesaria ]
El asesoramiento genético está indicado para hombres con causas genéticas de azoospermia. En términos de reproducción, es necesario considerar si el defecto genético podría transmitirse a la descendencia. [ cita necesaria ]
BRD7 , una proteína reguladora de la transcripción , normalmente se expresa altamente en los testículos . Se observó una expresión ausente o reducida de la proteína BRD7 en los testículos de pacientes con azoospermia que presentaban detención de la espermatogénesis . [11] Los ratones knockout homocigotos [ BRD7 (-/-)] son infértiles y tienen niveles más altos de apoptosis y daño en el ADN en sus células de la línea germinal . [11]
El gen 2 de susceptibilidad al cáncer de mama humano ( BRCA2 ) se emplea en la reparación del ADN . Un polimorfismo de un solo nucleótido común en BRCA2 se asocia con infertilidad masculina idiopática con azoospermia. [12]
Cuatro genes implicados en la reparación de roturas de doble cadena del ADN y la sinapsis cromosómica ( TEX11 , TEX15 , MLH1 y MLH3 ) tienen funciones clave en la integridad genómica, la recombinación meiótica y la gametogénesis . Se probaron los polimorfismos en estos genes para detectar asociaciones con la infertilidad masculina. Se encontró que los polimorfismos de un solo nucleótido en dos de estos genes ( TEX11 y MLH3 ) estaban asociados con la infertilidad masculina que implicaba azoospermia u oligospermia . [13]
La azoospermia suele detectarse durante un estudio de infertilidad . Se establece sobre la base de dos evaluaciones de análisis de semen realizadas en ocasiones separadas (cuando la muestra seminal después de la centrifugación no muestra espermatozoides bajo el microscopio) y requiere un estudio adicional. [14]
La investigación incluye una historia clínica, un examen físico que incluye una evaluación exhaustiva del escroto y los testículos, pruebas de laboratorio y posiblemente imágenes . La historia incluye la salud general, la salud sexual, la fertilidad pasada, la libido y la actividad sexual. Es necesario investigar la exposición pasada a una serie de agentes, incluidos agentes médicos como terapia hormonal/esteroide , ISRS , antibióticos , inhibidores de 5-ASA ( sulfasalazina ), alfabloqueantes , inhibidores de 5-alfa-reductasa , agentes quimioterapéuticos , pesticidas, drogas recreativas. ( marihuana , alcohol ) y exposición al calor de los testículos. Es necesario obtener antecedentes de procedimientos quirúrgicos del sistema genital. Es necesario evaluar los antecedentes familiares para buscar anomalías genéticas. [3]
La ausencia congénita de los conductos deferentes puede ser detectable en el examen físico y puede confirmarse mediante una ecografía transrectal (TRUS). Si se confirma, es necesario realizar pruebas genéticas para detectar fibrosis quística . La ecografía transrectal también puede evaluar la azoospermia causada por una obstrucción o anomalías relacionadas con la obstrucción del conducto eyaculador , como anomalías dentro del propio conducto, un quiste mediano de la próstata (que indica la necesidad de aspiración del quiste) o un deterioro de las vesículas seminales. agrandarse o vaciarse. [15] La eyaculación retrógrada se diagnostica examinando la orina poseyaculatoria para detectar la presencia de espermatozoides después de alcalinizarla y centrifugarla. [10]
Los niveles bajos de LH y FSH con niveles de testosterona bajos o normales son indicativos de problemas pretesticulares, mientras que los niveles altos de gonadotropinas indican problemas testiculares. Sin embargo, a menudo esta distinción no está clara y la diferenciación entre azoospermia obstructiva y no obstructiva puede requerir una biopsia testicular. [3] Por otro lado, "en hombres azoospérmicos con un volumen de eyaculación normal, un nivel sérico de FSH superior a dos veces el límite superior del rango normal es un diagnóstico fiable de espermatogénesis disfuncional y, cuando se encuentra, una biopsia testicular diagnóstica suele ser innecesaria , aunque no existe consenso en este asunto." [14] [16] [17] Niveles extremadamente altos de FSH (>45 ID/mL) se han correlacionado con una extracción exitosa de esperma testicular mediante microdisección. [18]
La inhibina B sérica indica débilmente la presencia de espermatozoides en los testículos, lo que aumenta las posibilidades de lograr un embarazo exitoso mediante la extracción de espermatozoides testiculares (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, con una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza [IC] del 95%). 0,56-0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64-0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. [19]
Las proteínas plasmáticas seminales TEX101 y ECM1 se propusieron recientemente para el diagnóstico diferencial de formas y subtipos de azoospermia y para la predicción del resultado de TESE. [20] [21] El Hospital Mount Sinai, Canadá, inició un ensayo clínico para probar esta hipótesis en 2016. [22]
El hipopituitarismo primario puede estar relacionado con una causa genética. Como resultado, se puede realizar una evaluación genética en hombres con azoospermia. [2] Se recomienda a los hombres azoospérmicos con insuficiencia testicular que se sometan a pruebas de cariotipo y microdeleción Y. [23] [9] [14]
La azoospermia pre y postesticular con frecuencia se puede corregir, mientras que la azoospermia testicular suele ser permanente. [2] En el primero es necesario considerar la causa de la azoospermia y se abren posibilidades para gestionar esta situación directamente. Por lo tanto, los hombres con azoospermia debido a hiperprolactinemia pueden reanudar la producción de esperma después del tratamiento de la hiperprolactinemia o se espera que los hombres cuya producción de esperma está suprimida por andrógenos exógenos produzcan espermatozoides después del cese de la ingesta de andrógenos. En situaciones en las que los testículos son normales pero no están estimulados, se puede esperar que la terapia con gonadotropinas induzca la producción de esperma.
Un avance importante en los últimos años ha sido la introducción de la FIV con ICSI , que permite una fertilización exitosa incluso con espermatozoides inmaduros o espermatozoides obtenidos directamente del tejido testicular. La FIV-ICSI permite el embarazo en parejas en las que el hombre presenta azoospermia testicular irreversible siempre que sea posible recuperar material espermático de los testículos. Así, hombres con síndrome de Klinefelter no mosaico han tenido hijos mediante FIV - ICSI . [24] Se han logrado embarazos en situaciones en las que la azoospermia se asoció con criptorquidia y los espermatozoides se obtuvieron mediante extracción testicular de espermatozoides (TESE). [25]
En hombres con azoospermia postesticular, hay diferentes enfoques disponibles. Para la azoospermia obstructiva, se puede utilizar FIV-ICSI o cirugía y se consideran factores individuales para la elección del tratamiento. [7] Los medicamentos pueden ser útiles para la eyaculación retrógrada.
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