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Artemisinina

La artemisinina ( / ˌɑːrtɪˈmisɪnɪn / ) y sus derivados semisintéticos son un grupo de fármacos utilizados en el tratamiento de la malaria causada por Plasmodium falciparum . [ 1 ] Fue descubierta en 1972 por Tu Youyou , quien compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por su descubrimiento . [ 2 ] Las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) son ahora el tratamiento estándar en todo el mundo para la malaria causada por P. falciparum, así como para la malaria causada por otras especies de Plasmodium . [3] La artemisinina se extrae de la planta Artemisia annua (ajenjo dulce), una hierba empleada en la medicina tradicional china . Se puede producir un compuesto precursor utilizando una levadura modificada genéticamente , que es mucho más eficiente que utilizar la planta. [4]

La artemisinina y sus derivados son lactonas sesquiterpénicas que contienen un puente peróxido inusual . Este anillo de endoperóxido 1,2,4-trioxano es responsable de sus propiedades antipalúdicas. Se conocen pocos otros compuestos naturales con un puente peróxido de este tipo. [5]

La artemisinina y sus derivados se han utilizado para el tratamiento de infecciones palúdicas y parasitarias por gusanos (helmintos) . Las ventajas de estos tratamientos sobre otros antiparasitarios incluyen una eliminación más rápida de los parásitos y una eficacia más amplia a lo largo del ciclo de vida del parásito; las desventajas incluyen su baja biodisponibilidad , malas propiedades farmacocinéticas y alto costo. [6] [7] Además, el uso del fármaco por sí solo como monoterapia está explícitamente desaconsejado por la Organización Mundial de la Salud [8] , ya que ha habido signos de que los parásitos palúdicos están desarrollando resistencia al fármaco. [9] Las terapias combinadas , que incluyen artemisinina o sus derivados junto con algún otro fármaco antipalúdico, constituyen el régimen de tratamiento estándar contemporáneo para la malaria. [10]

Uso médico

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la artemisinina o uno de sus derivados, generalmente en combinación con un fármaco asociado de acción más prolongada, como terapia de primera línea para todos los casos de malaria. [3] Para la malaria no complicada , la OMS recomienda tres días de tratamiento oral con cualquiera de las cinco terapias combinadas basadas en artemisinina (TCA): artemeter/lumefantrina , artesunato/amodiaquina (ASAQ), artesunato/mefloquina , dihidroartemisinina/piperaquina o artesunato/sulfadoxina/pirimetamina . [3] En cada una de estas combinaciones, el derivado de la artemisinina mata rápidamente a los parásitos, pero se elimina rápidamente del cuerpo. [11] El fármaco asociado de acción más prolongada mata a los parásitos restantes y proporciona cierta protección persistente contra la reinfección. [12]

En caso de malaria grave , la OMS recomienda el tratamiento intravenoso o intramuscular con artesunato, un derivado de la artemisinina, durante al menos 24 horas. [13] El tratamiento con artesunato se continúa hasta que la persona tratada se encuentre lo suficientemente bien como para tomar medicación oral. Luego se les administra un tratamiento de tres días con TCA, para malaria sin complicaciones. [13] Cuando no se dispone de artesunato, la OMS recomienda la inyección intramuscular de artemeter , un derivado de la artemisinina menos potente . [14] En el caso de los niños menores de seis años, si no se dispone de artesunato inyectable, la OMS recomienda la administración rectal de artesunato, seguida de la derivación a un centro con los recursos necesarios para recibir atención adicional. [13]

Las artemisininas no se utilizan para la prevención de la malaria debido a su actividad ( vida media ) extremadamente corta. Para que sean eficaces, deberían administrarse varias veces al día. [ cita requerida ]

Contraindicaciones

La OMS recomienda evitar la TCA en mujeres en el primer trimestre del embarazo debido a la falta de investigaciones sobre la seguridad de la artemisinina al principio del embarazo. En su lugar, la OMS recomienda un tratamiento de siete días con clindamicina y quinina . [15] Para las mujeres embarazadas en el segundo o tercer trimestre, la OMS recomienda un tratamiento normal con una TCA. [16] Para otros grupos, se evitan ciertas TCA debido a los efectos secundarios del fármaco asociado: se evita la sulfadoxina-pirimetamina durante las primeras semanas de vida, ya que interfiere con la acción de la bilirrubina y puede empeorar la ictericia neonatal . [17] En personas VIH positivas , la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol , tratamientos antirretrovirales que contienen zidovudina y ASAQ se asocia con neutropenia . La combinación del fármaco contra el VIH efavirenz y ASAQ se asocia con toxicidad hepática. [18]

Efectos adversos

Las artemisininas son generalmente bien toleradas en las dosis utilizadas para tratar la malaria. [19] Los efectos secundarios de la clase de medicamentos de la artemisinina son similares a los síntomas de la malaria: náuseas , vómitos , pérdida de apetito y mareos . También se han observado anomalías sanguíneas leves. Un efecto adverso raro pero grave es la reacción alérgica . [19] [20] Se ha informado de un caso de inflamación hepática significativa en asociación con el uso prolongado de una dosis relativamente alta de artemisinina por una razón poco clara (el paciente no tenía malaria). [21] Los medicamentos utilizados en terapias combinadas pueden contribuir a los efectos adversos experimentados por quienes se someten al tratamiento. Los efectos adversos en pacientes con malaria aguda por P. falciparum tratados con derivados de la artemisinina tienden a ser mayores. [22]

Química

Un componente inusual de las moléculas de artemisinina es un anillo de endoperóxido 1,2,4-trioxano. Este es el principal centro antipalúdico de la molécula. [23] Las modificaciones en la posición del carbono 10 (C10) dan lugar a una variedad de derivados que son más potentes que el compuesto original. [24] Debido a que las propiedades físicas de la artemisinina en sí, como la baja biodisponibilidad, limitan su eficacia, se han desarrollado derivados semisintéticos de la artemisinina. Los derivados de la dihidroartemisinina se fabricaron desde 1976. El artesunato, el arteéter y el arteméter se sintetizaron por primera vez en 1986. Se han producido muchos derivados de los cuales el ácido artelínico , el artemotil , la artemisona, SM735, SM905, SM933, SM934 y SM1044 se encuentran entre los compuestos más potentes. [25] [26] También hay análogos simplificados en desarrollo preclínico . [27] Se han preparado más de 120 derivados, pero no ha sido posible realizar pruebas clínicas debido a la falta de apoyo financiero. [23]

La artemisinina es poco soluble en aceites y agua, por lo que se administra normalmente por vía digestiva, ya sea por vía oral o rectal. Sin embargo, el artesunato se puede administrar por vía intravenosa e intramuscular, así como por vía oral y rectal. [28] Un compuesto sintético con una estructura de trioxolano similar (un anillo que contiene tres átomos de oxígeno) llamado RBx-11160 [29] mostró resultados prometedores en pruebas in vitro . Las pruebas de fase II en pacientes con malaria no tuvieron tanto éxito como se esperaba, pero el fabricante decidió comenzar las pruebas de fase III de todos modos. [30]

Mecanismo de acción

Hasta 2018, el mecanismo de acción exacto de las artemisininas no se ha dilucidado por completo. [31] La artemisinina en sí es un profármaco de la dihidroartemisinina biológicamente activa . Este metabolito sufre la escisión de su anillo de endoperóxido dentro de los eritrocitos . A medida que las moléculas del fármaco entran en contacto con el hemo (asociado con la hemoglobina de los glóbulos rojos), el óxido de hierro (II) rompe el anillo de endoperóxido. [32] Este proceso produce radicales libres que a su vez dañan las proteínas susceptibles, lo que resulta en la muerte del parásito. [33] [34] En 2016, se demostró que la artemisinina se une a una gran cantidad de objetivos, lo que sugiere que actúa de manera promiscua. Sin embargo, la fracción de endoperóxido de la artemisinina es menos sensible al óxido de hierro (II) libre y, por lo tanto, más activa en las etapas intraeritrocíticas de P. falciparum . [35] Por el contrario, la práctica clínica muestra que, a diferencia de otros antipalúdicos, la artemisinina es activa durante todas las etapas del ciclo de vida del parásito. [36]

Resistencia

La evidencia clínica de resistencia a la droga artemisinina en el sudeste asiático se informó por primera vez en 2008, [37] y fue confirmada posteriormente por un estudio detallado del oeste de Camboya . [38] [39] La resistencia en la vecina Tailandia se informó en 2012, [40] y en el norte de Camboya, Vietnam y el este de Myanmar en 2014. [41] [42] Se informó de una resistencia emergente en el sur de Laos , el centro de Myanmar y el noreste de Camboya en 2014. [41] [42] El gen kelch del parásito en el cromosoma 13 parece ser un marcador molecular confiable para la resistencia clínica en el sudeste asiático. [43]

En 2011, la OMS afirmó que la resistencia al fármaco antipalúdico más eficaz, la artemisinina, podría desbaratar los programas nacionales de control de la malaria en la India, que han logrado avances significativos en el último decenio. La OMS aboga por el uso racional de los fármacos antipalúdicos y reconoce el papel crucial de los trabajadores sanitarios comunitarios en la reducción de la malaria en la región. [44]

Las artemisininas pueden utilizarse solas, pero esto provoca una alta tasa de recurrencia de parásitos y se requieren otros medicamentos para eliminar todos los parásitos del cuerpo y prevenir su recurrencia. La OMS está presionando a los fabricantes para que dejen de poner el medicamento sin formular a disposición de la comunidad médica en general, consciente de la catástrofe que se produciría si el parásito de la malaria desarrollara resistencia a las artemisininas. [45]

Dos mecanismos principales de resistencia impulsan la resistencia de Plasmodium a los fármacos antipalúdicos. El primero es un eflujo del fármaco fuera de su sitio de acción debido a mutaciones en diferentes genes transportadores (como pfcrt en la resistencia a la cloroquina ) o un aumento del número de copias del gen (como el número de copias de pfmdr1 en la resistencia a la mefloquina ). El segundo es un cambio en el objetivo del parásito debido a mutaciones en los genes correspondientes (como, a nivel del citosol, dhfr y dhps en la resistencia a la sulfadoxina - pirimetamina o, a nivel de la mitocondria, el citocromo b en la resistencia a la atovacuona ). La resistencia de P. falciparum a los nuevos compuestos de artemisinina implica un nuevo mecanismo correspondiente a un fenómeno de quiescencia. [46]

A partir de 2020, las futuras investigaciones sobre resistencia utilizarán ratones transgénicos para descubrir marcadores moleculares relevantes . [47]

Síntesis

Biosíntesis enArtemisia annua

Se cree que la biosíntesis de la artemisinina involucra la vía del mevalonato (MVA) y la ciclización del farnesil difosfato (FDP). No está claro si la vía no mevalonato también puede contribuir con precursores de 5 carbonos ( IPP o DMAPP ), como ocurre en otros sistemas biosintéticos de sesquiterpenos. Las rutas desde el alcohol artemisínico hasta la artemisinina siguen siendo controvertidas y difieren principalmente en cuándo tiene lugar el paso de reducción. Ambas rutas sugirieron que el ácido dihidroartemisínico es el precursor final de la artemisinina. Luego, el ácido dihidroartemisínico sufre fotooxidación para producir hidroperóxido de ácido dihidroartemisínico. [48] La expansión del anillo por la escisión del hidroperóxido y una segunda hidroperoxidación mediada por oxígeno finalizan la biosíntesis de la artemisinina. [49] [50]

Biosíntesis de la artemisinina
Figura 1. Biosíntesis de la artemisinina

Síntesis química

La síntesis total de artemisinina se ha realizado a partir de materiales de partida orgánicos disponibles, utilizando reactivos orgánicos básicos, muchas veces. Las dos primeras síntesis totales fueron una síntesis estereoselectiva por Schmid y Hofheinz en Hoffmann-La Roche en Basilea a partir de (−)- isopulegol (13 pasos, ~5% de rendimiento general), y una síntesis concurrente por Zhou y colaboradores en el Instituto de Química Orgánica de Shanghai a partir de ( R )-(+)- citronelal (20 pasos, ~0,3% de rendimiento general). [51] Los pasos clave del enfoque de Schmid-Hofheinz incluyeron una hidroboración/oxidación estereoselectiva de Ohrloff inicial para establecer el estereocentro de metilo "fuera del anillo" en la cadena lateral del propeno; dos alquilaciones secuenciales mediadas por reactivo de litio que introdujeron todos los átomos de carbono necesarios y que fueron, juntas, altamente diastereoselectivas; y pasos adicionales de reducción, oxidación y desililación realizados en este intermedio monocarbocíclico, incluyendo una fotooxigenación final que utiliza oxígeno singlete y una reacción eno , que, después del tratamiento ácido, cerró los tres anillos oxacíclicos restantes del producto deseado, artemisinina, en un solo paso. [51] [52] [53] (En esencia, la operación final de cierre de anillo oxidativo en estas síntesis logra los tres pasos biosintéticos de cierre que se muestran arriba).

Se sigue explorando una amplia variedad de rutas adicionales, desde los primeros días hasta hoy, incluidas las rutas de síntesis total a partir de ( R )-(+)-pulegona, isomenteno , [51] e incluso 2-ciclohexen-1-ona , [54] así como rutas mejor descritas como parciales o semisíntesis a partir de un precursor biosintético más abundante, el ácido artemisínico; en el último caso, incluidos algunos ejemplos de síntesis biomimética muy cortos y de muy alto rendimiento (de Roth y Acton, y Haynes et al., 3 pasos, rendimiento del 30 %), que nuevamente presentan la química del oxígeno singlete. [55] [51] [56] [57]

Síntesis en organismos modificados genéticamente

La asociación para desarrollar artemisinina semisintética estuvo liderada por el programa de Desarrollo de Medicamentos de PATH (a través de una afiliación con OneWorld Health), con financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates . El proyecto comenzó en 2004, y entre los socios iniciales del proyecto se encontraban la Universidad de California, Berkeley (que proporcionó la tecnología en la que se basó el proyecto, un proceso que alteró genéticamente la levadura para producir ácido artemisínico) [58] y Amyris (una empresa de biotecnología en California, que refinó el proceso para permitir la producción a gran escala y desarrolló procesos escalables para transferirlos a un socio industrial).

En 2006, un equipo de la Universidad de California en Berkeley informó que había diseñado la levadura Saccharomyces cerevisiae para producir una pequeña cantidad del precursor ácido artemisínico. El ácido artemisínico sintetizado puede luego ser transportado, purificado y convertido químicamente en artemisinina que, según afirman, costará aproximadamente 0,25 dólares estadounidenses por dosis. En este esfuerzo de biología sintética , se utilizó una vía de mevalonato modificada y las células de levadura fueron diseñadas para expresar la enzima amorfadieno sintasa y una monooxigenasa del citocromo P450 (CYP71AV1), ambas de Artemisia annua . Una oxidación de tres pasos de amorfa-4,11-dieno da el ácido artemisínico resultante. [59]

El método de la UC Berkeley se amplió con tecnología de varias otras organizaciones. La tecnología final exitosa se basa en invenciones autorizadas por la UC Berkeley y el Instituto de Biotecnología Vegetal del Consejo Nacional de Investigación (NRC) de Canadá. [ cita requerida ]

La producción comercial de artemisinina semisintética ya está en marcha en la planta de Sanofi en Garessio, Italia. Esta segunda fuente de artemisinina está preparada para permitir un flujo más estable de tratamientos antipalúdicos clave para quienes más los necesitan. [60] El objetivo de producción se ha fijado en 35 toneladas para 2013. Se espera que aumente a 50-60 toneladas por año en 2014, lo que cubrirá aproximadamente un tercio de la necesidad anual mundial de artemisinina. [ cita requerida ]

En 2013, el Programa de Precalificación de Medicamentos de la OMS anunció la aceptabilidad de la artemisinina semisintética para su uso en la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos presentados a la OMS para precalificación, o que ya han sido calificados por la OMS. [61] El ingrediente farmacéutico activo (API) de Sanofi producido a partir de artemisinina semisintética (artesunato) también fue precalificado por la OMS el 8 de mayo de 2013, lo que lo convirtió en el primer derivado de artemisinina semisintética precalificado. [ cita requerida ]

En 2010, un equipo de la Universidad de Wageningen y de Investigación informó que habían diseñado un pariente cercano del tabaco, Nicotiana benthamiana , que también puede producir el precursor, el ácido artemisínico. [62]

Producción y precio

China y Vietnam proporcionan el 70% y África Oriental el 20% de la materia prima vegetal. [63] Las plántulas se cultivan en viveros y luego se trasplantan a los campos. Tardan unos 8 meses en alcanzar su tamaño completo. Las plantas se cosechan, las hojas se secan y se envían a instalaciones donde se extrae la artemisinina utilizando un disolvente, normalmente hexano . Se han propuesto métodos de extracción alternativos. [64] El precio de mercado de la artemisinina ha fluctuado ampliamente, entre 120 y 1.200 dólares estadounidenses por kilogramo entre 2005 y 2008. [65]

La empresa china Artepharm creó un fármaco combinado de artemisinina y piperaquina comercializado como Artequick. Además de la investigación clínica realizada en China y el sudeste asiático, Artequick se utilizó en iniciativas de erradicación de la malaria a gran escala en las Comoras . Esas iniciativas, llevadas a cabo en 2007, 2012 y 2013-2014, produjeron una reducción del 95-97% en el número de casos de malaria en las Comoras. [66]

Tras negociar con la OMS, Novartis y Sanofi ofrecen medicamentos ACT a precio de costo sin fines de lucro; sin embargo, estos medicamentos siguen siendo más caros que otros tratamientos contra la malaria. [67] La ​​inyección de artesunato para el tratamiento de la malaria grave se fabrica en la fábrica farmacéutica de Guilin en China, donde la producción ha recibido la precalificación de la OMS. [68] El Centro de Nuevos Productos Agrícolas de la Universidad de York está produciendo variedades de alto rendimiento de Artemisia utilizando técnicas de mejoramiento molecular. [65]

Utilizando semillas suministradas por Action for Natural Medicine (ANAMED), el Centro Mundial de Agroforestería (ICRAF) ha desarrollado un híbrido, denominado A3, que puede crecer hasta una altura de 3 metros y producir 20 veces más artemisinina que las variedades silvestres. En el noroeste de Mozambique , el ICRAF está trabajando junto con una organización médica, Médicos Sin Fronteras , ANAMED y el Ministerio de Agricultura y Desarrollo Rural para capacitar a los agricultores sobre cómo cultivar el arbusto a partir de esquejes y cosechar y secar las hojas para hacer té de artemisia. Sin embargo, la OMS no recomienda el uso de materiales vegetales de A. annua , incluido el té, para la prevención y el tratamiento de la malaria. [69]

En 2013, Sanofi anunció el lanzamiento [60] de una planta de producción en Garessio, Italia, para fabricar el fármaco antiplasmódico a gran escala. La asociación para crear un nuevo proceso de fabricación farmacéutica fue liderada por el programa de Desarrollo de Medicamentos de PATH (a través de una afiliación con OneWorld Health), con financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates y basada en un proceso biosintético modificado para el ácido artemisínico, inicialmente diseñado por Jay Keasling en UC Berkeley y optimizado por Amyris . La reacción es seguida por un proceso fotoquímico que crea oxígeno singlete para obtener el producto final. Sanofi espera producir 25 toneladas de artemisinina en 2013, aumentando la producción a 55-60 toneladas en 2014. El precio por kilogramo será de US$350-400, aproximadamente el mismo que la fuente botánica. [70] A pesar de las preocupaciones de que esta fuente equivalente llevaría a la desaparición de las empresas que producen esta sustancia de manera convencional mediante la extracción de biomasa de A. annua , un mayor suministro de este fármaco probablemente producirá precios más bajos y, por lo tanto, aumentará la disponibilidad para el tratamiento de la ACT. En 2014, Sanofi anunció el lanzamiento del primer lote de artemisinina semisintética. Se enviarán 1,7 millones de dosis de ASAQ de Sanofi , una terapia combinada basada en artemisinina de dosis fija, a media docena de países africanos en los próximos meses. [71]

Una revisión sistemática de 2016 de cuatro estudios de África Oriental concluyó que la subvención de la ACT en el sector minorista privado en combinación con la capacitación y la comercialización ha llevado a una mayor disponibilidad de la ACT en las tiendas, un mayor uso de la ACT para niños febriles menores de cinco años y una disminución en el uso de antipalúdicos más antiguos y menos efectivos entre los niños menores de cinco años. Los estudios subyacentes no determinaron si los niños tenían malaria ni si había beneficios para la salud. [72]

Metabolismo

Después de la ingestión o inyección, la artemisinina y sus derivados (arteéter, artemeter y artesunato) se convierten rápidamente en el torrente sanguíneo en dihidroartemisinina (DHA), que tiene una potencia antipalúdica de 5 a 10 veces mayor que la artemisinina. [73] El DHA finalmente se convierte en el hígado en metabolitos como desoxiartemisinina, desoxidihidroartemisinina y 9,10-dihidrodesoxiartemisinina. Estas reacciones son catalizadas por las enzimas CYP2A6 , CYP3A4 y CYP3A5 , que pertenecen al grupo del citocromo P450 presente en el retículo endoplasmático liso . Estos metabolitos carecen de propiedades antipalúdicas debido a la pérdida del grupo endoperóxido (la desoxiartemisinina sin embargo tiene propiedades antiinflamatorias y antiulcerosas. [74] ) Todos estos metabolitos sufren glucuronidación , después de lo cual se excretan a través de la orina o las heces. Las glucuronosiltransferasas , en particular UGT1A9 y UGT2B7 , son responsables de este proceso. El DHA también se elimina a través de la bilis como glucurónidos menores . Debido a su rápido metabolismo, la artemisinina y sus derivados son fármacos relativamente seguros con un índice terapéutico relativamente alto . [6]

Historia

Etimología

La artemisinina es una lactona antipalúdica derivada del qinghao (青蒿, Artemisia annua o ajenjo dulce). En 1596, Li Shizhen recomendó el té elaborado con qinghao específicamente para tratar los síntomas de la malaria en su Compendio de Materia Médica . El nombre del género se deriva de la diosa griega Artemisa y, más específicamente, puede haber sido nombrado en honor a la reina Artemisia II de Caria , una botánica e investigadora médica del siglo IV a. C. [75]

Descubrimiento

Artemisia annua

Artemisia annua : una hierba común que se encuentra en muchas partes del mundo. En 1967, el Ejército Popular de Liberación puso en marcha un programa de investigación de selección de plantas, en el marco de un programa militar secreto denominado " Proyecto 523 ", para encontrar un tratamiento adecuado contra la malaria; el programa y los primeros trabajos clínicos fueron ordenados por Mao Zedong a petición de los líderes norvietnamitas para proporcionar asistencia a su ejército asolado por la malaria. [76] En el curso de esta investigación en 1972, Tu Youyou descubrió la artemisinina en las hojas de Artemisia annua . [77]

Llamado qinghaosu ( chino :青蒿素; lit. 'compuesto de ajenjo verde-azul'), [77] [78] fue uno de los muchos candidatos probados como posibles tratamientos para la malaria por científicos chinos, de una lista de casi 2.000 medicinas tradicionales chinas . [79] Tu Youyou también descubrió que un proceso de extracción a baja temperatura podría usarse para aislar una sustancia antipalúdica efectiva de la planta. Tu dice que fue influenciada por una fuente de medicina herbal china tradicional El Manual de Prescripciones para Tratamientos de Emergencia escrito en 340 CE por Ge Hong diciendo que esta hierba debe remojarse en agua fría. [80] Este libro contenía la útil referencia a la hierba: "Un puñado de qinghao sumergido con dos litros de agua, escurre el jugo y bébelo todo".

El equipo de Tu posteriormente aisló un extracto . [77] Los resultados fueron publicados en el Chinese Medical Journal en 1979. [77] [81] [5] La sustancia extraída, una vez sometida a purificación, resultó ser un punto de partida útil para obtener artemisinina purificada. [77] Una revisión de 2012 informó que las terapias basadas en artemisinina eran los medicamentos más efectivos para el tratamiento de la malaria en ese momento; [82] también se informó que eliminaba los parásitos de la malaria de los cuerpos de los pacientes más rápido que otros medicamentos. Además de la artemisinina, el Proyecto 523 desarrolló una serie de productos que se pueden usar en combinación con la artemisinina, incluyendo lumefantrina , piperaquina y pironaridina . [77]

A fines de la década de 1990, Novartis presentó una nueva patente china para un tratamiento combinado con artemeter/lumefantrina, proporcionando las primeras terapias combinadas basadas en artemisinina (Coartem) a precios reducidos a la OMS. [83] En 2006, después de que la artemisinina se había convertido en el tratamiento de elección para la malaria, la OMS pidió la suspensión inmediata de las preparaciones de artemisinina como fármaco único a favor de combinaciones de artemisinina con otro fármaco contra la malaria, para reducir el riesgo de que los parásitos desarrollaran resistencia. [84]

En 2011, Tu Youyou recibió el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey por su papel en el descubrimiento y desarrollo de la artemisinina. [77] [85] El 5 de octubre de 2015, recibió la mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 por descubrir la artemisinina, "un fármaco que ha reducido significativamente las tasas de mortalidad de los pacientes que sufren malaria". [2] La otra mitad del premio fue otorgada conjuntamente a William C. Campbell y Satoshi Ōmura por descubrir la avermectina , "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de la ceguera de los ríos y la filariasis linfática , además de mostrar eficacia contra un número creciente de otras enfermedades parasitarias". [2]

Investigación

Nuevas terapias combinadas basadas en artemisinina

La OMS señala cuatro TCA adicionales que se encuentran en ensayos clínicos preliminares o se utilizan a nivel regional y para los cuales no hay evidencia para recomendar un uso generalizado: artesunato/pironaridina , arterolano - piperaquina , artemisinina-piperaquina base y artemisinina/naftoquina. [86]

Helmintiasis

A principios de los años 1980, en China, mientras se buscaban nuevos antihelmínticos para la esquistosomiasis, se descubrió por casualidad que la artemisinina era eficaz contra los esquistosomas , [87] [88] los trematodos de la sangre humana , que son las segundas infecciones parasitarias más frecuentes, después de la malaria. La artemisinina y sus derivados son potentes antihelmínticos. [89] Más tarde, se descubrió que las artemisininas poseen un amplio espectro de actividad contra una amplia gama de trematodos , incluidos Schistosoma japonicum , S. mansoni , S. haematobium , Clonorchis sinensis , Fasciola hepatica y Opisthorchis viverrini . [90] [91]

Cáncer

La artemisinina y sus derivados se encuentran bajo investigación de laboratorio por sus posibles efectos anticancerígenos. [1] [92] Hasta 2018, solo se habían realizado investigaciones clínicas preliminares utilizando derivados de la artemisinina en varios tipos de cáncer, sin aplicaciones clínicas aprobadas. [93]

Enfermedad autoinmune

Los derivados de la artemisinina pueden suprimir reacciones inmunitarias, como la inflamación. En 2015, la Administración Nacional de Productos Médicos de China aprobó un derivado, el SM934, para un ensayo clínico como fármaco para el lupus eritematoso sistémico . [94]

Síndrome de ovario poliquístico

La artemisinina puede ser potencialmente útil para tratar los síntomas del síndrome de ovario poliquístico (SOP). [95]

Véase también

Referencias

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