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Angiogenina

La angiogenina ( ANG ), también conocida como ribonucleasa 5 , es una pequeña proteína de 123 aminoácidos que en los seres humanos está codificada por el gen ANG . [5] La angiogenina es un potente estimulador de nuevos vasos sanguíneos a través del proceso de angiogénesis . La angiogenina hidroliza el ARN celular , lo que da como resultado niveles modulados de síntesis de proteínas e interactúa con el ADN provocando un aumento similar al promotor en la expresión del ARNr . [6] [7] La ​​angiogenina está asociada con el cáncer y la enfermedad neurológica a través de la angiogénesis y mediante la activación de la expresión genética que suprime la apoptosis . [6] [8] [9]

Función

La angiogenina es una proteína clave implicada en la angiogénesis en el crecimiento normal y tumoral. La angiogenina interactúa con las células endoteliales y del músculo liso dando como resultado la migración celular, invasión, proliferación y formación de estructuras tubulares. [5] La angiogenina se une a la actina de las células musculares lisas y endoteliales para formar complejos que activan cascadas proteolíticas que regulan positivamente la producción de proteasas y plasmina que degradan las capas de laminina y fibronectina de la membrana basal . [6] La degradación de la membrana basal y la matriz extracelular permite que las células endoteliales penetren y migren al tejido perivascular . [5] Las vías de transducción de señales activadas por las interacciones de la angiogenina en la membrana celular de las células endoteliales producen la quinasa 1/2 relacionada con la señal extracelular (ERK1/2) y la proteína quinasa B/ Akt . [5] La activación de estas proteínas conduce a la invasión de la membrana basal y la proliferación celular asociada con una mayor angiogénesis . El paso más importante en el proceso de angiogénesis es la translocación de Ang al núcleo celular. Una vez que Ang ha sido translocada al núcleo, mejora la transcripción de ARNr al unirse al elemento de unión a la angiogenina (ABE) rico en CT (CTCTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) dentro de la región intergénica ascendente del ADNr , que posteriormente activa otros factores angiogénicos que inducen la angiogénesis . [5] [7] [10]

Sin embargo, la angiogenina es única entre las muchas proteínas que participan en la angiogénesis, ya que también es una enzima con una secuencia de aminoácidos 33% idéntica a la de la ribonucleasa pancreática bovina (RNasa A). [5] La angiogenina tiene las mismas propiedades catalíticas generales que la RNasa A, escinde preferentemente en el lado 3' de las pirimidinas y sigue un mecanismo de transfosforilación/ hidrólisis . [11] Aunque la angiogenina contiene muchos de los mismos residuos catalíticos que la RNasa A, escinde los sustratos de ARN estándar 10 5 –10 6 veces menos eficientemente que la RNasa A. [11] La razón de esta ineficiencia se debe al residuo 117 que consiste en una glutamina , que bloquea el sitio catalítico. [12] La eliminación de este residuo a través de la mutación aumenta la actividad de la ribonucleasa entre 11 y 30 veces. [12] A pesar de esta aparente debilidad, la actividad enzimática de Ang parece ser esencial para la actividad biológica: los reemplazos de residuos importantes del sitio catalítico ( histidina -13 e histidina-114) invariablemente disminuyen la actividad de la ribonucleasa hacia el ARNt en 10.000 veces y casi eliminan por completo las actividades de angiogénesis . [13]

Enfermedad

Cáncer

Ang tiene un papel destacado en la patología del cáncer debido a sus funciones en la angiogénesis y la supervivencia celular. Dado que Ang posee actividad angiogénica, hace que Ang sea un posible candidato en tratamientos terapéuticos del cáncer. Los estudios de las relaciones entre Ang y tumores proporcionan evidencia de una conexión entre ambos. La translocación de Ang al núcleo provoca una regulación positiva del ARNr transcripcional , mientras que las cepas de inactivación de Ang provocan una regulación negativa. [5] La presencia de inhibidores de Ang que bloquean la translocación resultó en una disminución del crecimiento tumoral y la angiogénesis general. [5] [14] Las células HeLa translocan Ang al núcleo independientemente de la densidad celular. En las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), la translocación de Ang al núcleo se detiene después de que las células alcanzan una densidad específica, mientras que en las células HeLa la translocación continúa más allá de ese punto. [15] La inhibición de Ang afecta la capacidad de las células HeLa para proliferar, lo que propone un objetivo eficaz para posibles terapias.

Enfermedades neurodegenerativas

Debido a la capacidad de Ang para proteger las neuronas motoras (MN), es probable que existan vínculos causales entre las mutaciones de Ang y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los factores angiogénicos asociados con Ang pueden proteger el sistema nervioso central y las MN directamente. [5] Los experimentos con Ang de tipo salvaje descubrieron que retarda la degeneración de MN en ratones que habían desarrollado ELA, lo que proporciona evidencia para un mayor desarrollo de la terapia con proteína Ang en el tratamiento de la ELA. [14] La expresión de angiogenina en la enfermedad de Parkinson disminuye drásticamente en presencia de agregaciones de alfa-sinucleína (α-syn). La angiogenina exógena aplicada a las células productoras de dopamina conduce a la fosforilación de PKB/ AKT y la activación de este complejo inhibe la escisión de la caspasa 3 y la apoptosis cuando las células se exponen a una sustancia inductora similar a la enfermedad de Parkinson . [9]

Gene

El empalme alternativo da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. Este gen y el gen que codifica la ribonucleasa, familia de la ARNasa A, comparten promotores y exones 5' . Cada gen se empalma en un exón corriente abajo único que contiene su región codificante completa. [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000214274 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000072115 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcdefghi Gao X, Xu Z (2008). "Mecanismos de acción de la angiogenina". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 619–624. doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x. PMID  18604453. S2CID  32714925.
  6. ^ abc Tello-Montoliu A., Patel JV, Lip GYH (2006). "Angiogenina: una revisión de la fisiopatología y posibles aplicaciones clínicas". Revista de trombosis y hemostasia . 4 (9): 1864–74. doi : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . PMID  16961595.
  7. ^ ab Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). "Identificación y caracterización de una secuencia de ADN que se une a la angiogenina y estimula la expresión del gen reportero de la luciferasa". Bioquímica . 42 (1): 121–128. doi :10.1021/bi020465x. PMID  12515546.
  8. ^ Li S, Yu W, Hu GF (2012). "La angiogenina inhibe la translocación nuclear del factor inductor de apoptosis de una manera dependiente de Bcl-2". Journal of Cellular Physiology . 227 (4): 1639–1644. doi :10.1002/jcp.22881. PMC 3206144 . PMID  21678416. 
  9. ^ ab Steidinger TU, Standaert DG, Yacoubian TA (2011). "Un papel neuroprotector de la angiogenina en modelos de la enfermedad de Parkinson". Journal of Neurochemistry . 116 (3): 334–341. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x. PMC 3048053 . PMID  21091473. 
  10. ^ Fu H, Feng J, Liu Q, Sun F, Tie Y, Zhu J, Xing R, Sun Z, Zheng X (2008). "El estrés induce la escisión del ARNt por la angiogenina en células de mamíferos". FEBS Letters . 583 (2): 437–42. doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . PMID  19114040.
  11. ^ ab Leland PA, Staniszewski KE, Park C, Keleman BR, Raines RT (2002). "La actividad ribonucleolítica de la angiogenina". Bioquímica . 41 (4): 1343–1350. doi :10.1021/bi0117899. PMID  11802736.
  12. ^ ab Russo N, Shapiro R, Acharya KR, Riordan JF, Vallee BL (1994). "El papel de la glutamina-117 en la actividad ribonucleolítica de la angiogenina humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 91 (9): 2920–2924. Bibcode :1994PNAS...91.2920R. doi : 10.1073/pnas.91.8.2920 . PMC 43486 . PMID  8159680. 
  13. ^ Shapiro R, Valle BL (1989). "Mutagénesis dirigida al sitio de la histidina-13 y la histidina-114 de la angiogenina humana. Los derivados de la alanina inhiben la angiogénesis inducida por angiogenina". Bioquímica . 28 (18): 7401–7408. doi :10.1021/bi00444a038. PMID  2479414.
  14. ^ ab Li S, Hu G (2012). "Papel emergente de la angiogenina en la respuesta al estrés y la supervivencia celular en condiciones adversas". Journal of Cellular Physiology . 227 (7): 2822–6. doi :10.1002/jcp.23051. PMC 3271170 . PMID  22021078. 
  15. ^ Tsuji T, Sun Y, Kishimoto K, Olson K, Luo S, Hirukawa S, Hu G (2005). "La angiogenina se transloca al núcleo de las células HeLa y está implicada en la transcripción del ARN ribosómico y la proliferación celular". Cancer Research . 65 (4): 1352–1360. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . PMID  15735021.
  16. ^ "Entrez Gene: angiogenina ANG, ribonucleasa, familia ARNasa A, 5".

Lectura adicional

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