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Prostaglandina

E 1 - Alprostadilo
Yo 2 - prostaciclina

Las prostaglandinas ( PG ) son un grupo de compuestos lipídicos fisiológicamente activos llamados eicosanoides [1] que tienen diversos efectos similares a los de las hormonas en los animales. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos los tejidos de humanos y otros animales. Se derivan enzimáticamente del ácido graso ácido araquidónico . [2] Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono , incluido un anillo de 5 carbonos . Son una subclase de eicosanoides y de la clase prostanoides de derivados de ácidos grasos.

Las diferencias estructurales entre las prostaglandinas explican sus diferentes actividades biológicas. Una determinada prostaglandina puede tener efectos diferentes e incluso opuestos en diferentes tejidos en algunos casos. La capacidad de la misma prostaglandina para estimular una reacción en un tejido e inhibir la misma reacción en otro tejido está determinada por el tipo de receptor al que se une la prostaglandina. Actúan como factores autocrinos o paracrinos con sus células diana presentes en las inmediaciones del lugar de su secreción . Las prostaglandinas se diferencian de las hormonas endocrinas en que no se producen en un sitio específico sino en muchos lugares del cuerpo humano.

Las prostaglandinas son potentes vasodilatadores de acción local e inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas . A través de su papel en la vasodilatación, las prostaglandinas también participan en la inflamación . Se sintetizan en las paredes de los vasos sanguíneos y cumplen la función fisiológica de prevenir la formación de coágulos innecesarios, así como de regular la contracción del tejido muscular liso . [3] Por el contrario, los tromboxanos (producidos por las células plaquetarias) son vasoconstrictores y facilitan la agregación plaquetaria. Su nombre proviene de su papel en la formación de coágulos ( trombosis ).

Las prostaglandinas específicas se nombran con una letra que indica el tipo de estructura de anillo, seguida de un número que indica el número de dobles enlaces en la estructura del hidrocarburo . Por ejemplo, la prostaglandina E 1 tiene la abreviatura PGE 1 y la prostaglandina I 2 tiene la abreviatura PGI 2 .

Historia y nombre

Los estudios sistemáticos de las prostaglandinas comenzaron en 1930, cuando Kurzrock y Lieb descubrieron que el líquido seminal humano provocaba estimulación o relajación de franjas de útero humano aislado. Observaron el curioso hallazgo de que los úteros de pacientes que habían tenido embarazos exitosos respondían al líquido con relajación, mientras que los úteros de mujeres estériles respondían con contracción al agregar este líquido seminal. [4] El nombre prostaglandina deriva de la glándula prostática , elegida cuando la prostaglandina fue aislada por primera vez del líquido seminal en 1935 por el fisiólogo sueco Ulf von Euler , [5] e independientemente por el fisiólogo irlandés-inglés Maurice Walter Goldblatt (1895-1967) . [6] [7] [8] Se creía que las prostaglandinas eran parte de las secreciones prostáticas y, finalmente, se descubrió que eran producidas por las vesículas seminales . Posteriormente se demostró que muchos otros tejidos secretan prostaglandinas y que desempeñan diversas funciones. Las primeras síntesis totales de prostaglandina F 2α y prostaglandina E 2 fueron reportadas por EJ Corey en 1969, [9] un logro por el cual recibió el Premio Japón en 1989.

En 1971, se determinó que fármacos similares a la aspirina podían inhibir la síntesis de prostaglandinas. Los bioquímicos Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson y John R. Vane recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 por sus investigaciones sobre las prostaglandinas. [ cita necesaria ]

Bioquímica

Biosíntesis

Biosíntesis de eicosanoides.

Las prostaglandinas se encuentran en la mayoría de los tejidos y órganos. Son producidos por casi todas las células nucleadas. Son mediadores lipídicos autocrinos y paracrinos que actúan sobre las plaquetas , el endotelio , el útero y los mastocitos . Se sintetizan en la célula a partir del ácido graso ácido araquidónico . [2]

El ácido araquidónico se crea a partir de diacilglicerol a través de la fosfolipasa A 2 y luego se lleva a la vía de la ciclooxigenasa o a la vía de la lipoxigenasa . La vía de la ciclooxigenasa produce tromboxano , prostaciclina y prostaglandinas D, E y F. Alternativamente, la vía de la enzima lipoxigenasa es activa en leucocitos y macrófagos y sintetiza leucotrienos . [ cita necesaria ]

Liberación de prostaglandinas de la célula.

Originalmente se creía que las prostaglandinas abandonaban las células mediante difusión pasiva debido a su alta lipofilicidad. El descubrimiento del transportador de prostaglandinas (PGT, SLCO2A1), que media en la captación celular de prostaglandinas, demostró que la difusión por sí sola no puede explicar la penetración de las prostaglandinas a través de la membrana celular. Ahora también se ha demostrado que la liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico, concretamente la proteína 4 de resistencia a múltiples fármacos (MRP4, ABCC4), un miembro de la superfamilia de transportadores de casetes de unión a ATP . Aún no está claro si MRP4 es el único transportador que libera prostaglandinas de las células. [ cita necesaria ]

ciclooxigenasas

Las prostaglandinas se producen tras la oxigenación secuencial del ácido araquidónico, DGLA o EPA por ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y prostaglandinas sintasas terminales. El dogma clásico es el siguiente:

Sin embargo, mientras que la COX-1 y la COX-2 se encuentran en los vasos sanguíneos , el estómago y los riñones , la COX-2 aumenta los niveles de prostaglandinas en escenarios de inflamación y crecimiento .

Prostaglandina E sintasa

La prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaglandina más abundante [10] , se genera a partir de la acción de las prostaglandina E sintasas sobre la prostaglandina H 2 ( prostaglandina H2 , PGH 2 ). Se han identificado varias prostaglandina E sintasas. Hasta la fecha, la prostaglandina E sintasa-1 microsomal (llamada misoprostol ) emerge como una enzima clave en la formación de PGE 2 . [ cita necesaria ]

Otras prostaglandinas sintasas terminales

Se han identificado prostaglandinas sintasas terminales que son responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo, las prostaglandina D sintasas hematopoyéticas y lipocalina (hPGDS y lPGDS) son responsables de la formación de PGD 2 a partir de PGH 2 . De manera similar, la prostaciclina (PGI 2 ) sintasa (PGIS) convierte PGH 2 en PGI 2 . También se ha identificado una tromboxano sintasa ( TxAS ). La prostaglandina-F sintasa (PGFS) cataliza la formación de 9α,11β-PGF 2α,β de PGD 2 y PGF 2α de PGH 2 en presencia de NADPH. Esta enzima ha sido cristalizada recientemente en complejo con PGD 2 [11] y bimatoprost [12] (un análogo sintético de PGF 2α ).

Funciones

Actualmente se conocen diez receptores de prostaglandinas en varios tipos de células. "Las prostaglandinas ligan una subfamilia de siete receptores transmembrana de la superficie celular, los receptores acoplados a proteína G" . Estos receptores se denominan DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 y TP, y corresponden al receptor que liga la prostaglandina correspondiente (p. ej., los receptores DP1-2 se unen a PGD2 ).

La diversidad de receptores significa que las prostaglandinas actúan sobre una variedad de células y tienen una amplia variedad de efectos como:

Tipos

La siguiente es una comparación de diferentes tipos de prostaglandinas, incluida la prostaglandina I 2 (prostaciclina; PGI 2 ), la prostaglandina D 2 (PGD 2 ), la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) y la prostaglandina F 2α (PGF 2α ). [19]

Papel en farmacología

Inhibición

Ejemplos de antagonistas de prostaglandinas son:

Usos clínicos

Se utilizan prostaglandinas sintéticas:

Síntesis

La síntesis original de las prostaglandinas F2α y E2 se muestra a continuación. Implica una reacción de Diels-Alder que establece la estereoquímica relativa de tres estereocentros contiguos en el núcleo de prostaglandina ciclopentano. [32]

Diels-Alder en la síntesis total de prostaglandina F2α por EJ Corey
Diels-Alder en la síntesis total de prostaglandina F2α por EJ Corey

Estimulantes de prostaglandinas

La exposición al frío y los DIU pueden aumentar la producción de prostaglandinas. [33]

Ver también

Notas

  1. ^ Las prostaglandinas se liberan durante la menstruación , debido a la destrucción de las células endometriales y la consiguiente liberación de su contenido. [14] [ necesita actualización ] La liberación de prostaglandinas y otros mediadores inflamatorios en el útero hace que el útero se contraiga. Se cree que estas sustancias son un factor importante en la dismenorrea primaria . [15] [16] [17]

Referencias

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enlaces externos