En enzimología , una prostaglandina-F sintasa ( PGFS ; EC 1.1.1.188) es una enzima que cataliza la reacción química :
Así, los dos productos de esta enzima son 9α,11β–PGF2 y NADP + , mientras que sus tres sustratos son Prostaglandina D2 , NADPH y H + .
PGFS es una proteína monomérica de tipo salvaje que se purificó por primera vez a partir de pulmón bovino (PDB ID: 2F38). [1] Esta enzima pertenece a la familia de la aldo-ceto reductasa (AKR) en función de su alta especificidad de sustrato, su alto peso molecular (38055,48 Da) y secuencia de aminoácidos. [2] Además, se clasifica como C3 (AKR1C3) porque es una isoforma de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [3]
La función de la PGFS es catalizar la reducción de aldehídos y cetonas a sus correspondientes alcoholes . En los seres humanos, estas reacciones tienen lugar principalmente en los pulmones y en el hígado. [4] Más específicamente, la PGFS cataliza la reducción de PGD 2 a 9α,11β–PGF2 y de PGH 2 a PGF2α utilizando NADPH como cofactor. [2]
Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente a aquellas que actúan sobre el grupo CH-OH del donador con NAD + o NADP + como aceptor. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es (5Z,13E)-(15S)-9alfa,11alfa,15-trihidroxiprosta-5,13-dienoato:NADP + 11-oxidorreductasa.
Otros nombres de uso común incluyen prostaglandina-D 2 11-reductasa, reductasa, 15-hidroxi-11-oxoprostaglandina, PGD 2 11-cetoreductasa, PGF 2α sintetasa, prostaglandina 11-cetoreductasa, prostaglandina D 2 -cetoreductasa, prostaglandina F sintasa, prostaglandina F sintetasa, sintetasa, prostaglandina F 2α , prostaglandina-D 2 11-reductasa, PGF sintetasa, prostaglandina D 2 11-ceto reductasa dependiente de NADPH y prostaglandina 11-ceto reductasa. Esta enzima participa en el metabolismo del ácido araquidónico .
A finales de 2007 [actualizar], se han resuelto 7 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1RY0, 1RY8, 1VBJ, 1XF0, 1ZQ5, 2F38 y 2FGB.
La estructura primaria de la prostaglandina F sintasa consta de 323 residuos de aminoácidos. [5] La estructura secundaria consta de 17 hélices α que contienen 130 residuos y 18 cadenas β que contienen 55 residuos, así como muchas espirales aleatorias. La estructura terciaria es una sola subunidad. [2]
El sitio activo de la enzima se denomina barril (α/β) 8 porque consta de 8 hélices α y 8 cadenas β. Más específicamente, las ocho hélices α rodean las ocho cadenas β que forman el núcleo cilíndrico del sitio activo. [2] Además, el sitio activo de la enzima también contiene tres espirales aleatorias que ayudan a conectar las hélices y las cadenas entre sí. [6] El tamaño del sitio activo de la enzima es lo suficientemente grande no solo para unir el cofactor NADPH sino también para unir los sustratos PGD 2 o PGH 2 . [3]
Para que la enzima PGFS catalice la reducción de los sustratos PGH 2 o PGD 2 , el cofactor NADPH debe estar presente en el sitio activo. Este cofactor está presente en la profundidad de la cavidad de la enzima y forma un enlace de hidrógeno con ella, mientras que el sustrato se encuentra más cerca de la boca de la cavidad, lo que limita su interacción con PGFS. El paso que determina la velocidad de la catálisis es la unión del cofactor NADPH en el sitio activo de la enzima. Esto se debe a que la unión del NADPH ocurre antes de la unión del sustrato. El NADPH es un cofactor importante porque está involucrado en la transferencia de hidruro que es necesaria para que se lleve a cabo la reducción. [3]
Más específicamente, para que se produzca la transferencia de hidruro, el sustrato ( PGD 2 ) tiene que unirse al sitio activo de la enzima PGFS. El sustrato se une al sitio activo a través de un enlace de hidrógeno entre el grupo carbonilo de PGD 2 y el grupo hidroxilo de la tirosina (Y55), así como uno de los nitrógenos imidazol de la histidina (H117). El cambio de hidruro desde NADPH reduce el grupo carbonilo de PGD 2 y forma un nuevo grupo hidroxilo sp 3 (9α,11β–PGF2). [3]
La protonación del oxígeno del grupo carbonilo se facilita a un pH bajo cuando se utiliza histidina y a un pH alto cuando se utiliza tirosina para la unión de hidrógeno con el sustrato. Por un lado, la histidina es un donante de protones ideal a un pH bajo debido a su valor de pKa (6,00), lo que significa que se protona a un pH inferior a 6,00. Por otro lado, la tirosina es un donante de protones ideal a un pH más alto debido a su valor de pKa (10,1). El tipo de aminoácido que se utiliza para la protonación depende del sustrato. Por ejemplo, la reducción de PGD 2 en el cuerpo humano se produce en un rango de pH de 6-9, lo que hace que la histidina sea un donante de protones ideal. [3]
El hidruro que se transfiere al oxígeno carbonílico de la PGD2 provoca el debilitamiento del enlace de hidrógeno entre el sustrato y la enzima, lo que tiene como resultado la escisión del producto (9α,11β–PGF2) del sitio activo de la enzima. [3]
En general, las prostaglandinas son moléculas que se utilizan para la inflamación, la contracción muscular y la coagulación sanguínea. [3] La prostaglandina F sintasa (PGFS) es una enzima muy importante porque cataliza la formación de 9α,11β–PGF2 y PGF2α que son fundamentales para la contracción del músculo liso bronquial, vascular y arterial. [2]
Además, esta enzima puede utilizarse en la investigación del cáncer. Estudios recientes han demostrado que existe una correlación entre los altos niveles de PGFS en tumores gastrointestinales y la eficacia de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ( AINE ). La inhibición de PGFS por AINE podría convertirse en un campo medicinal muy importante en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. [6]
La sintetasa de prostaglandina F puede ser inhibida no sólo por AINEs como la indometacina y el suprofeno sino también por una molécula conocida como bimatoprost (BMP). BMP, un análogo de PGD 2 , es un agente hipotensor ocular que se une al sitio activo de la enzima PGFS. Esto significa que inhibe la acción de PGFS para catalizar la conversión de PGD 2 a 9α,11β–PGF2 y PGH 2 a PGF2α porque inhibe que el sustrato se una al sitio activo de la enzima. [6]
