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ADN i-motif

El ADN con motivo intercalado (i-motif DNA) son estructuras de ADN cuádruplex de cuatro cadenas ricas en citosina, similares a las estructuras G-cuádruplex que se forman en regiones de ADN ricas en guanina.

Historia

Esta estructura fue descubierta por primera vez en 1993 por Maurice Guéron en la École Polytechnique en Palaiseau, Francia. Se encontró cuando dos complejos de ADN bicatenarios antiparalelos con pares de bases de citosina protonadas con citosina (C·C*) se asociaron entre sí. Esto formó un complejo de ADN de 4 hebras. [1] La estructura se encontró originalmente solo in vitro , generalmente a un pH ligeramente ácido, pero recientemente se descubrió en los núcleos de células humanas. [2] Se creó un nuevo fragmento de anticuerpo y se descubrió que tenía una afinidad de unión altamente específica para los complejos con motivos I, pero no se unía a otras estructuras de ADN, lo que lo hacía óptimo para identificar estructuras con motivos i en las células. [3]

Durante su comunicado de prensa en abril de 2018, el Dr. Mahdi Zeraati y sus colegas mencionaron que estos complejos se forman y se disocian constantemente debido a sus temperaturas en constante cambio, lo que podría desempeñar un papel en su función en la regulación de la expresión genética y la reproducción celular . Aunque se desconoce la función exacta de estas estructuras, la naturaleza transitoria de estas moléculas brinda información sobre la función biológica de estas moléculas. Los complejos i-motif, que se encuentran principalmente en la fase G1 del ciclo celular y en las regiones promotoras, podrían afectar potencialmente qué secuencias genéticas se leen y podrían desempeñar un papel en la determinación de qué genes se activan o desactivan. [4] Se están realizando otros experimentos para determinar el papel del ADN i-motif en la nanotecnología utilizando i-motifs como biosensores y nanomáquinas, [5] e incluso se ha visto que desempeña un papel en el avance de la terapia contra el cáncer.

Descripción general de la estructura

Estructura del i-motif de ARN que muestra las bases de citosina en el cuádruplex. PDB : 1I9K ​[ 6]
Se encontró apareamiento de bases C·C + en estructuras i-motif. [7] Energía de apareamiento de bases = 169,7 kJ/mol. [8]

Similares a las estructuras de ADN G-quadruplex con residuos de guanina intercalados, los i-motifs consisten en tractos antiparalelos de hebras de oligodesoxinucleótidos que contienen principalmente residuos de citosina. Las interacciones entre estas moléculas ocurren por la hemiprotonación de residuos de citosina y apareamiento de bases no Watson Crick , más específicamente apareamiento de bases Hoogsteen . Hay dos topologías intercaladas principales en las que se pueden clasificar los i-motifs: 3'-E, cuando el par de bases C:C+ más externo está en el extremo 3', y 5'-E, donde el par de bases C:C+ más externo está en el extremo 5'. Al comparar las dos topologías, la topología 3'-E es más estable debido al aumento de los contactos azúcar-azúcar. [9] Esto ocurre debido a la diferencia en la contribución de energía de Van der Waals entre las dos topologías. Las interacciones de los contactos azúcar-azúcar a lo largo de los surcos estrechos permiten una torsión óptima de la cadena principal, lo que en última instancia contribuye a la formación de bases de apilamiento y la estabilidad de la molécula. [10] Sin embargo, la estabilidad general de las estructuras i-motif depende de la cantidad de residuos de citosina que interactúan entre sí. Esto significa que cuanto más residuos de citosina interactúan a través de enlaces de hidrógeno, más estable será la molécula. [11] Otros factores que afectan la estabilidad de las moléculas incluyen la temperatura, la concentración de sal y el pH del entorno. [12]

Si bien muchos complejos de i-motif son más estables a un pH ligeramente ácido (entre 4,2 y 5,2), [11] se ha descubierto que algunos i-motif se forman a un pH neutro, cuando los ácidos nucleicos utilizan un protón libre durante el proceso de plegamiento. Estos complejos de i-motif particulares se encuentran en condiciones particulares, que incluyen baja temperatura (4 °C), aglomeración molecular, superhelicidad negativa y la introducción de cationes plata(I). Mantener una superhelicidad negativa es crucial para la estabilización de los i-motifs a un pH neutro. [13]

También se ha descubierto que las estructuras i-motif se forman en condiciones biológicas. Estas estructuras se han descubierto en muchas ubicaciones diferentes de la célula, incluidos los núcleos, [2] el citoplasma y en los telómeros y sitios promotores. [14] También se pueden encontrar en procesos celulares como la fase G1 del ciclo celular.

Estabilidad del ADN i-motif

Como estructura de ácido nucleico, la estabilidad del ADN i-motif depende de la naturaleza de la secuencia, la temperatura y la fuerza iónica. La estabilidad estructural del ADN i-motif depende principalmente del hecho de que existe una superposición mínima entre las bases de pirimidina aromáticas de seis miembros debido a la geometría intercalativa de los pares de bases consecutivos. Los carbonilos exocíclicos y los grupos amino apilados en una formación antiparalela son esenciales para la estabilidad de los pares de bases C:C+ debido a la falta de compensación de la repulsión electrostática entre sus grupos amino cargados. [15] Otros factores, incluidas las interacciones de la cadena principal de azúcar y fosfato, la longitud del tracto C, la interacción de los bucles de conexión y de recubrimiento, las interacciones iónicas, el hacinamiento molecular y la superhelicidad, afectan la estabilidad del ADN i-motif. [16]

Pares de bases C:C+

Los pares de bases C:C+ son los que más contribuyen a la estabilidad del i-motif debido a tres enlaces de hidrógeno. Esta estabilidad se muestra por la energía de apareamiento de bases (BPE) del i-motif, que es de 169,7 kJ/mol, que es relativamente alta en comparación con el C·C neutro y el G·C Watson-Crick canónico, que tienen BPE de 68,0 kJ/mol y 96,6 kJ/mol, respectivamente. [17] Se ha dicho que el enlace de hidrógeno central más estable en el par de bases C:C+ (N3··H··N3) tiene potencial de doble pozo debido a la capacidad del protón de oscilar entre los dos pozos de base de nitrógeno [18] con una tasa de transferencia de protones que se encontró que era de 8 × 10 4 s -1 . [19]

Los resultados de dos estudios del grupo de Waller y de Mir et al. destacaron la importancia de las interacciones electrostáticas que contribuyen a la estabilidad del par de bases C:C+. [20] El grupo de Waller deseaba determinar el efecto de la 2-desoxirriboguanilurea (GuaUre-dR), un agente quimioterapéutico, en la formación de ADN con motivos i en los telómeros humanos. El grupo de Waller descubrió que la adición de GuaUre-dR condujo a una disminución del pH en comparación con los motivos i sin él. [21] Mir et al. demostraron que la adición de pseudoiso-desoxicitidina (psC) aumentó la estabilidad de las estructuras diméricas de motivos i cabeza con cabeza y cabeza con cola cuando se encontró un psC:C con carga neutra al final de la pila C:C. [22] Ambos estudios descubrieron finalmente que la existencia de cargas positivas en el núcleo de estas estructuras contribuía más a la estabilidad del par de bases C:C+. [20]

Watkins et al. estudiaron las alteraciones de las condiciones ambientales de C:C+ para observar cambios en la estabilidad general. [23] Las modificaciones químicas del par de bases C:C+ en las que los análogos halogenados (5-fluoro, 5-bromo y 5-yodo) tomaron el lugar de la citosina aumentaron la estabilidad del ADN del motivo i en entornos ácidos. [24] Este estudio inició una investigación sobre la metilación de la citosina y su efecto sobre el pH. La metilación de la citosina en la posición 5 aumentó el pH de la transición media y la T m de los motivos i. Por otro lado, la hidroximetilación conduce a una disminución del pH de la transición media y la T m . [25]

Interacciones entre la cadena principal de fosfato y el azúcar

El surco menor del ADN i-motif consiste en una cadena principal de fosfato en la que dos lados con carga negativa se repelen entre sí, lo que requiere equilibrio para estabilizar la estructura general. [20] Los enlaces de hidrógeno y las interacciones de Van der Waals entre los azúcares del surco menor de la secuencia d(CCCC) del ADN i-motif tetramérico estabilizan los surcos estrechos de la estructura i-motif. La estabilidad de las topologías 3'E y 5'E de la secuencia d(CCCC) se observó a través de simulaciones de dinámica molecular para determinar el efecto de la repulsión entre las cadenas principales de fosfato. [15] La estabilidad observada en las simulaciones se deriva de las interacciones de azúcar de apoyo, tanto que la estabilidad de cualquier i-motif depende del equilibrio entre las interacciones de azúcar y la actividad del bucle conectivo. Esto se debe a la baja energía libre del enlace de hidrógeno (CHO) en la estructura i-motif con un valor de 2,6 kJ/mol. [19]

Se han observado modificaciones en la cadena principal de fosfato en investigaciones en las que se estudió una alternativa a la cadena principal de fosfato. Los fosforotioatos de oligodesoxicitidina pueden formar motivos i intramoleculares e intermoleculares. [26] Mergny y Lacroix determinaron que la adición de un grupo metilo voluminoso tenía un efecto desestabilizador en la formación del motivo i cuando compararon el fosforotioato, el fosfodiéster natural, el metilfosfonato y los enlaces peptídicos y determinaron que solo los oligodesoxinucleótidos fosfodiéster y fosforotioato eran capaces de formar motivos i estables. [27]

Condiciones ambientales

Las investigaciones sobre la formación de i-motifs a pH fisiológico , en lugar de pH ácido , incluyen simulaciones de aglomeración molecular, superhelicitación y condiciones catiónicas. Mediante la utilización de polietilenglicoles con un alto peso molecular, se indujeron condiciones de entornos moleculares y nucleares congestionados. [28] Un aumento en pKa de la citosina N3 [23] mostró que estas condiciones favorecían al cuádruplex y al i-motif sobre el ADN doble [29] y monocatenario cuando la formación y protonación del i-motif se inducía mediante Bacolla a pH neutro. [30] La superhelicidad negativa ayuda a la formación de i-motifs en condiciones fisiológicas. [31] La formación tanto de G-quadruplex como de i-motifs se produjo a pH neutro cuando las secuencias formadoras de G-quadruplex y i-motif del promotor del oncogén c-MYC se colocaron en un plásmido superenrollado, lo que indujo la superhelicidad de ambas estructuras. Las condiciones de mitigación de la superhelicidad se inspiraron en el hecho de que el i-motif desestabiliza las estructuras de doble cadena. [28] [31] Este resultado refleja el proceso de transcripción en el que el ADN superenrollado se desenrolla en estructuras de cadena simple, lo que causa una superhelicidad negativa. [32] La estabilidad del ADN i-motif puede verse influenciada por el aumento de la concentración iónica. [33] Se ha demostrado que la adición de Na aumenta la desestabilización de la estructura i-motif del protooncogén c-jun a pH 4,8. Una disminución en la estabilidad del i-motif se correspondió con un aumento en la concentración iónica en un estudio del ADN i-motif de n-MYC. [34] Sin embargo, no se produjeron diferencias significativas en la estabilidad con la adición de 5 mM de cationes Mg+, Ca+, Zn+, Li+ o K+ en presencia de 100 mM de NaCl a pH 6,4. [27]

Modificaciones de la base

Se requieren más investigaciones para determinar el efecto absoluto sobre la estabilidad de los motivos i cuando se modifican las bases, pero los estudios han indicado que existe la posibilidad de que se modifiquen las bases en función de la estabilidad de los motivos i. [35] Dos ejemplos incluyen la sustitución de la citosina por 5-metilcitosina [35] y la sustitución de la timina por 5-propinil uracilo [23] , ambas aumentando la estabilidad de la estructura de los motivos i. La modificación de las bases puede ser útil para determinar los patrones de plegamiento dependientes del pH/temperatura de los motivos i. [28]

Formación

El ADN con motivo intercalado (i-motif) se forma en los núcleos de las células a través de una pila de pares de bases C-neutrales hemiprotonadas intercaladas, que se optimizan a un pH ligeramente negativo. In vitro , los i-motifs se han caracterizado con indicaciones de que el ADN se deriva de los telómeros . Utilizando una variedad de técnicas biofísicas, se ha caracterizado el ADN i-motif como derivado de centrómeros y regiones promotoras de protooncogenes. Un análisis de los resultados biofísicos muestra que la estabilidad general de las estructuras depende de la cantidad de citosinas en el núcleo del i-motif y de la longitud y composición de los bucles en la formación de estructuras tanto intramoleculares como intermoleculares. [36]

Aunque se ha establecido en gran medida que las secuencias ricas en C pueden formar estructuras de i-motif in vitro , todavía existe un debate significativo con respecto a la existencia in vivo de una estructura de ADN i-motif de cuatro cadenas en el genoma humano. Se ha confirmado que el ADN de motivo in vivo se puede formar a pH fisiológico bajo ciertas condiciones de hacinamiento molecular y superhelicidad negativa inducida durante la transcripción. [36] Estudios recientes han demostrado que la formación de ADN i-motif por secuencias genómicas específicas puede ocurrir a pH neutro. Numerosos estudios han demostrado que el ADN i-motif afecta la replicación y la transcripción en el procesamiento del ADN después de su formación. [37]

Formación del G-cuadrúplex

El ADN con motivo i se forma a partir de cualquier cadena complementaria de la secuencia formadora de G-quadruplex . Los G-quadruplex tienen forma helicoidal y se encuentran en ácidos nucleicos ricos en guanina. Estas estructuras secundarias poseen tétradas de guanina formadas en uno de tres tipos de cadenas: una, dos o cuatro. Con el conocimiento previo de que las secuencias formadoras de G-quadruplex son susceptibles a la formación de ADN con motivo i, el grupo de Waller utilizó el algoritmo Quadparser para determinar la cantidad de secuencias formadoras de motivo i en el genoma humano. [21] La consulta consistió en cuatro C-tracts de cinco citosinas distinguidas por el número de nucleótidos que podría variar de 1 a 19. En todo el genoma humano , 5125 secuencias tienen capacidades potenciales de formación de motivo i y el 12,4 % (637) del total de secuencias resultantes se encuentran en las regiones promotoras de los genes. Con base en los códigos de ontología correspondientes a las regiones promotoras, la formación de i-motif se concentra en la unión de ADN específica de la secuencia, la transcripción basada en ADN, el desarrollo del sistema esquelético y la regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II. [38]

Agentes interactuantes y ligandos

Agentes interactuantes derivados de ligandos G4

Tetra-(N-metil-4-piridil)porfirina (TMPyP4)

El primer estudio para determinar la unión de un ligando al ADN i-motif fue realizado por Hurley y colegas en 2000. Investigaron la interacción entre la tetra-(N-metil-4-piridil)porfirina (TMPyP4) y el ADN i-motif tetramolecular aislado de una secuencia telomérica humana. El estudio utilizó un ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA) al no cambiar notablemente la temperatura de fusión del ADN. Este ligando interactúa con G4 en la secuencia i-motif para desregular la expresión de c-myc e inhibir la telomerasa. [39] [40] Dos moléculas de TMPyP4 se coordinan con el ADN i-motif tanto en la parte superior como en la inferior de su estructura, según lo determinado por experimentos de RMN . [41]

Derivados de fenantrolina y acridina

Estos núcleos caracterizan a los derivados de fenantrolina debido a su unión a G4 y su actividad inhibidora de la telomerasa. [42] Esta actividad conduce a un aumento general de la Tm del motivo i. Los derivados de fenantrolina se unen al par de bases C:C, lo que conduce a una disminución de la constante de unión menor que la de un G-quadruplex normal. [43] Los derivados de acridina también son ligandos G4 y a través de ensayos de fusión de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) , se determinó que la dietilentriamina (BisA) aumenta la temperatura de fusión tanto del motivo i como de G4, mientras que la acridina monomérica (MonoA) no tuvo tal efecto. [44]

Tetraconazoles macrocíclicos, L2H2-4OTD

Inspirados por la telomestatina , un potente inhibidor natural de la telomerasa, se sintetizaron polioxazoles macrocíclicos. Los compuestos de polioxazol macrocíclicos poseen el mismo modo de unión que la telomestatina cuando interactúan con G4 en una formación de pila pi-pi. [43] Se desarrollaron macrociclos más pequeños, penta- (L2H2-5OTD) y tetra-oxazoles (L2H2-4OTD) con grupos R de amina para observar la estabilidad y las ubicaciones del sitio de unión en el i-motif. La reducción del tamaño de los ligandos redujo su efecto estabilizador en las secuencias formadoras de G4. Las moléculas L2H2-4OTD se unen cooperativamente al Loop 1 y 2 en los telómeros de la secuencia de ADN del i-motif, lo que induce deformidades en los pares de bases C3-C15, C2-C14 y C8-C20 mientras se mantiene la estructura del i-motif. [45]

Mitoxantrona, tilorona y tobramicina

La mitoxantrona estabiliza el i-motif y el G4 y ayuda a su formación en condiciones neutras, con preferencia por la unión al i-motif sobre el ADN bicatenario. La tilorona y la tobramicina son ligandos de unión al i-motif descubiertos mediante el ensayo de desplazamiento de intensidad de fluorescencia (FID) con naranja de tiazol. [46]

Nanotubos de carbono de pared simple modificados con ácido carboxílico (SWCNT) y puntos cuánticos de grafeno (GQD)

Los SWCNT estabilizan el ADN i-motif atrayendo moléculas de agua de la estructura. Los GQD se intercalan con el ADN para ayudar en la formación del ADN i-motif mediante el apilamiento de regiones de bucle en los extremos. Este proceso permite que los GQD estabilicen los i-motifs al minimizar el acceso al solvente. [47]

Ligandos utilizados para funciones biológicas

Existen varios ligandos para i-motif que se utilizan para funciones biológicas. Estos incluyen IMC-48, IMC-76, Nitidina , NSC309874, derivado de acridona y PBP1. IMC-48 estabiliza la estructura bcl-2 de i-motif al regular positivamente la expresión del gen bcl-2. IMC-76 estabiliza la estructura de horquilla bcl-2 al regular negativamente la expresión del gen bcl-2. La nitidina desestabiliza la horquilla en la estructura híbrida i-motif/horquilla y no tiene interacciones significativas con G4 complementario. La nitidina regula negativamente la expresión del gen k-ras al mostrar selectividad hacia la estructura k-ras. [43] NSC309874 estabiliza la estructura i-motif de PDGFR-b sin interacción significativa con G4 complementario para regular negativamente la expresión del gen PDGFR-b. El derivado de acridona estabiliza la estructura del i-motif de c-myc sin interacción significativa con G4 para regular negativamente la expresión del gen c-myc. PBP1 estabiliza la estructura del i-motif de bcl-2 y promueve su formación en pH neutros para regular positivamente la expresión del gen bcl-2. [43]

Ligandos utilizados como sondas fluorescentes

Los ligandos para i-motif utilizados como sondas fluorescentes incluyen naranja de tiazol, bromuro de 2,2'-dietil-9-metilselenacarbocianina (DMSB), violeta cristal , rojo neutro de berberina, tioflavina T y derivado diimida del ácido perilen tetracarboxílico (PTCDI), originalmente vistos como sondas G4. [43]

Función biológica

Existen grandes extensiones de ADN rico en G/C en las regiones reguladoras de los genes y en las regiones terminales de los cromosomas y los telómeros. Estas expansiones de regiones ricas en C están presentes en una amplia variedad de organismos y sugieren que los motivos i podrían existir in vivo . Se postula que los motivos i desempeñan funciones en la regulación y expresión de genes , la inhibición de la telomerasa y la replicación y reparación del ADN. Aunque hay ejemplos limitados de formación de motivos i en células vivas, hay condiciones que pueden inducirse para crear motivos i. La combinación de los ejemplos de estructuras de motivos i en células con estos experimentos abre caminos para una mayor investigación.

Regulación y expresión genética

Las regiones promotoras de ciertos genes son ricas en C. Se encuentra en más del 40% de todos los genes humanos, especialmente en oncogenes , regiones de desarrollo del sistema esquelético y áreas de procesos de ADN, lo que refuerza la sugerencia de que los i-motivos funcionan como reguladores de la transcripción genética. [48] [49] [50] Se observó que la región promotora de un gen de factor de transcripción en gusanos de seda, llamado BmPOUM2, forma estructuras i-motivos. El gen BmPOUM2 regula otro gen que afecta la formación de la cutícula del disco del ala durante la metamorfosis, y se observó que estaba regulado positivamente por la formación de i-motivos. [12] Este es un ejemplo de una función biológica importante en un organismo que se ve influenciada por la estructura i-motivo. También se observó que el ADN telomérico humano (hTelo) formaba estructuras i-motivos, también in vivo. Esto se confirmó mediante marcado fluorescente con iMab. [51] Estos i-motif hTelos se encontraron en regiones reguladoras del genoma humano durante la fase G1 tardía , lo que indica que los i-motifs están involucrados en la regulación de genes importantes para el desarrollo en el genoma humano. Si bien es necesario realizar más estudios para validar estos hallazgos y brindar información específica sobre qué genes se regulan, este estudio fue importante para abrir el debate sobre las funciones de los i-motifs y sus posibles aplicaciones en humanos.

Un papel similar pueden desempeñar los i-motifs es ayudar a la unión de factores de transcripción durante la transcripción génica . Una forma en que esto puede ocurrir es a través del desenrollado temporal del ADN en estructuras i-motif y g-quadruplex en regiones promotoras (como BCL2 ), lo que permite la transcripción de cadenas simples de ADN.

Inhibición de la telomerasa

La formación de g-quadruplexes y motivos i en los extremos de los cromosomas puede conducir a la inhibición de la telomerasa. La formación de estructuras con motivos i en los extremos de los cromosomas inhibe la unión de la telomerasa, lo que interfiere con el alargamiento de los telómeros . Estas formaciones dan como resultado la apertura de los telómeros, lo que expone los telómeros y desencadena una respuesta de daño del ADN, deteniendo el rápido crecimiento del tumor. [52] Debido a que las estructuras con motivos i no son específicamente estables, el descubrimiento de un ligando que se une selectivamente a los motivos i y los estabiliza fue importante para la inhibición de la telomerasa. Una vez unidos con CSWNT, se descubrió que los motivos i interferían con las funciones de la telomerasa in vitro e in vivo en células cancerosas, lo que se evaluó mediante un ensayo TRAP. [53]

Interacción de ligandos

La unión de ligandos puede aumentar y modificar las funciones de los i-motivos. El primer ligando selectivo conocido que se une al ADN de los i-motivos son los nanotubos de carbono de pared simple modificados con carboxilo (CSWNT). Estos ligandos se unen al surco mayor del extremo 5' del ADN para inducir los i-motivos. La unión de los CSWNT a los i-motivos aumenta la estabilidad térmica tanto a pH ácido como biológico en una cantidad significativa. De esta manera, los CSWNT apoyan la formación de ADN de los i-motivos sobre el apareamiento de bases de Watson-Crick a pH 8,0. [54] Además, muchas proteínas y ligandos fundamentales para la expresión génica reconocen oligonucleótidos ricos en C, como la proteína de unión a poli-C (PCBP) y la ribonucleoproteína nuclear heterogénea K ( HNRPK ).

En presencia de oligonucleótidos monocatenarios ricos en C, los PCBP tienen la capacidad de desempeñar una variedad de funciones, como estabilizar el ARNm y reprimir o mejorar la traducción, dependiendo del oligonucleótido monocatenario rico en C que se esté dirigiendo. [55] Al igual que los PCBP, el factor de transcripción ribonucleoproteína nuclear heterogénea K (HNPRK) tiene la capacidad de modular selectivamente las regiones promotoras de proteínas como KRAS y VGEF, en presencia de secuencias ricas en C como los motivos i. [56] [57] Las secuencias ricas en C como los motivos i existen en todo el genoma humano y actúan como objetivos para una variedad de proteínas que pueden regular la expresión genética de múltiples formas y ubicaciones.

Replicación y reparación del ADN

También hubo evidencia de que los i-motifs podrían interferir con la reparación y replicación del ADN. Se realizó un experimento en el que se introdujeron secuencias que fomentaban la formación de i-motifs en una cadena de ADN que estaba siendo replicada por la ADN polimerasa . El objetivo de este experimento fue la visualización de i-motifs en gusanos de seda, y se observó que la ADN polimerasa estaba estancada, lo que implicaba que los i-motifs pueden impedir la replicación y reparación del ADN. [58] El efecto de estancamiento de las secuencias i-motif fue mayor que el del ADN en horquilla , aunque es termodinámicamente similar. Esto se debe a la topología del ADN i-motif. El i-motif es único en comparación con otro ADN porque está intercalado, lo que resiste el desenrollado. Esto es lo que detiene a la ADN polimerasa. También puede atribuirse al impedimento estérico , que no permitiría que la ADN polimerasa se uniera. [16]

Otras consideraciones

La formación de G-quadruplexes puede hacer que su cadena complementaria de ADN sea rica en C, lo que puede formar un motivo i, pero este no siempre es el caso. Esto es evidente debido a que la mayoría de la formación de motivos i ocurre en la fase G1, mientras que la formación de G-quadruplex se observa principalmente en la fase S.

Aplicaciones

Las aplicaciones de los i-motifs se centran en temas biomédicos, como la biodetección , los sistemas de administración de fármacos y los interruptores moleculares. Muchas de las aplicaciones actuales del ADN i-motif se deben a su sensibilidad al pH. El desarrollo de sistemas sensibles al pH, que incluyen la unión de ligandos, es un campo de gran interés para la medicina, especialmente en el tratamiento y la detección del cáncer.

Biosensores

El cambio conformacional del ADN B a i-motif en condiciones ácidas lo hace útil como sensor colorimétrico para los niveles de glucosa. Se creó un sistema de detección de glucosa, Poly(24C)-MB, para detectar una caída en los niveles de pH en los organismos, que ocurre cuando la glucosa se oxida. El colorante del sistema Poly(24C)-MB, azul de metileno (MB), no puede unirse cuando se inducen i-motifs, lo que da lugar a un cambio de color que es fácilmente visible. Este sistema es simple, rentable y preciso debido a la conformación i-motif. [59]

Sistemas de administración de fármacos

Los sistemas conjugados con nanopartículas de oro y motivos i se han desarrollado como un sistema de administración de fármacos inducido por el pH. Un estudio realizado con nanopartículas de oro conjugadas con ADN (ADN-GNP) creó una molécula de administración con tramos de ADN monocatenario rico en C que forman motivos i en las células cancerosas debido a sus endosomas ácidos . Cuando la molécula de ADN-GNP entra en una célula normal, no se produce ningún cambio, pero cuando el ADN-GNP entra en una célula cancerosa, induce la conformación de un motivo i, lo que desencadena la liberación de doxorrubicina (DOX), un fármaco eficaz contra el cáncer contra la leucemia y el linfoma de Hodgkin , en la célula. [60] Este método no solo actúa como un sistema eficiente de administración de fármacos, sino que también se puede modificar para detectar células cancerosas incluyendo un tinte o un fluorescente, de forma muy similar al sensor colorimétrico.

Teranósticos

Debido a la formación de i-motif en condiciones ácidas y a que las células cancerosas tienen endosomas ácidos, se han investigado aplicaciones terapéuticas y de terapia contra el cáncer. En un estudio de Takahashi et al., se descubrió que al usar nanotubos de carbono de pared simple modificados con carboxilo (C-SWNT), se podía inhibir la actividad de la telomerasa, lo que potencialmente podría conducir a la apoptosis de las células cancerosas. Esto se debe al uso de fisetina, un flavanol vegetal, que cambia la conformación de las estructuras de i-motif en estructuras de horquilla, lo que es un resultado prometedor en la investigación de varias terapias farmacológicas contra el cáncer. [50] La unión de fisetina a un i-motif en la región promotora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGS), que es una proteína señal para la angiogénesis , indujo un cambio conformacional a una estructura de horquilla que inhibió su funcionamiento. Se sugirió que la fisetina se unía al bucle del i-motif y, cuando se unía, emitía fluorescencia. La naturaleza fluorescente de este enlace puede utilizarse como diagnóstico para la formación de este i-motif y la formación de i-motifs que contienen residuos de guanina. En general, el estudio proporcionó nueva información sobre cómo los i-motifs pueden utilizarse como método para el tratamiento y la detección del cáncer. [61]

Interruptores moleculares

Un estudio de la Universidad de Bonn explicó cómo los i-motifs pueden utilizarse como interruptores moleculares. El estudio sintetizó un anillo de ADN con ciertas regiones de ADN rico en C. A un pH de 5, estas regiones se contrajeron para formar i-motifs, apretando el anillo de una manera similar a cerrar una bolsa de basura. A un pH de 8, las regiones i-motif colapsaron de nuevo en sus formas lineales, relajando el anillo. Los anillos de ADN que pueden apretarse y aflojarse según el pH se pueden utilizar para construir estructuras más complejas de ADN entrelazado como catenanos y rotaxanos. [62] Este estudio enfatizó que la manipulación de la estructura i-motif puede desbloquear nuevas posibilidades en nanomecánica . Otro estudio mostró que los CSWNT podrían inducir la formación de i-motifs en el ADN telomérico humano y modificarlo uniendo un grupo azul de metileno activo redox al extremo 3' y un electrodo al extremo 5'. En la conformación i-motif, esta cadena de ADN modificada produce un gran aumento en la corriente faradaica , que solo reacciona a los CSWNT, lo que permite a los investigadores detectar un tipo específico de nanotubo de carbono con un límite de detección directa de 0,2 ppm.

Véase también

Referencias

  1. ^ Gehring, Kalle; Leroy, Jean-Louis; Guéron, Maurice (junio de 1993). "Una estructura tetramérica de ADN con pares de bases citosina-citosina protonados". Nature . 363 (6429): 561–565. Bibcode :1993Natur.363..561G. doi :10.1038/363561a0. ISSN  0028-0836. PMID  8389423. S2CID  388606.
  2. ^ ab Zeraati, Mahdi; Langley, David B.; Schofield, Peter; Moye, Aaron L.; Rouet, Romain; Hughes, William E.; Bryan, Tracy M.; Dinger, Marcel E.; Christ, Daniel (junio de 2018). "Las estructuras de ADN con motivo I se forman en los núcleos de las células humanas". Nature Chemistry . 10 (6): 631–637. Bibcode :2018NatCh..10..631Z. doi :10.1038/s41557-018-0046-3. ISSN  1755-4330. PMID  29686376. S2CID  13816298.
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