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HNRNPK

La ribonucleoproteína nuclear heterogénea K (también proteína K ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HNRNPK . [5] Se encuentra en el núcleo celular que se une al ARN premensajero (ARNm) como un componente de partículas de ribonucleoproteína heterogénea . El homólogo simio se conoce como proteína H16 . Ambas proteínas se unen al ADN monocatenario así como al ARN y pueden estimular la actividad de la ARN polimerasa II , la proteína responsable de la mayor parte de la transcripción genética . Las afinidades relativas de las proteínas por el ADN y el ARN varían con las condiciones de la solución y están inversamente correlacionadas, de modo que las condiciones que promueven una fuerte unión al ADN dan como resultado una débil unión al ARN. [6]

Los dominios de proteína de unión de ARN en otras proteínas que son similares al dominio de unión de ARN de la proteína K se denominan dominios de homología K o KH .

La proteína K ha sido objeto de estudio relacionado con el cáncer colorrectal , en el que se encontró que un evento de edición de ARN que induce la expresión de una isoforma que contiene una mutación puntual es específico de las células cancerosas. [7]

Función

Este gen pertenece a la subfamilia de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP) expresadas de forma ubicua. Las hnRNP son proteínas de unión al ARN y forman complejos con el ARN nuclear heterogéneo (hnRNA). Estas proteínas están asociadas con los pre-ARNm en el núcleo y parecen influir en el procesamiento del pre-ARNm y otros aspectos del metabolismo y el transporte del ARNm . Si bien todas las hnRNP están presentes en el núcleo, algunas parecen desplazarse entre el núcleo y el citoplasma.

Las proteínas hnRNP tienen propiedades de unión a ácidos nucleicos distintivas. La proteína codificada por este gen se encuentra en el nucleoplasma y tiene tres repeticiones de dominios KH que se unen a los ARN. Se distingue de otras proteínas hnRNP por su preferencia de unión; se une tenazmente a poli(C). También se cree que esta proteína tiene un papel durante la progresión del ciclo celular. Se han descrito múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen, pero solo tres variantes se han descrito por completo. [8]

Las mutaciones en ambas copias del gen HNRNPK son letales en el embrión de los ratones. Los ratones con ambas copias del gen eliminadas mueren antes del día 14 del desarrollo embrionario . [9]

Importancia clínica

Síndrome de Okamoto

Las mutaciones en HNRNPK causan el síndrome de Okamoto , también conocido como síndrome de Au-Kline. [10]

Cánceres de sangre

Se han encontrado deleciones en la región que abarca HNRNPK en las células de leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 2% de los casos. Además, una mayoría de ratones a los que se les ha eliminado artificialmente uno de sus genes HNRNPK desarrollaron cánceres mieloides , un tercio desarrolló cánceres linfoides y el 4% desarrolló carcinomas hepatocelulares . Los ratones también eran más pequeños, tenían órganos menos desarrollados y presentaban una mayor mortalidad posnatal (30%). La mediana de vida de los ratones que sobrevivieron fue inferior al 50% de la de los ratones de tipo salvaje. Las deficiencias en HNRNPK parecen reducir específicamente los niveles de la isoforma p42 de CEBPA , que es un factor de transcripción involucrado en la diferenciación de ciertas células sanguíneas , así como p21 (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1), que está involucrado en la pausa del desarrollo celular para la reparación del ADN . [11]

La sobreexpresión de HNRNPK también parece contribuir a los cánceres a través de un mecanismo diferente que involucra la traducción en lugar de la transcripción . [11]

Interacciones

Se ha demostrado que HNRPK interactúa con:

Proteínas humanas que contienen un dominio KH

AKAP1 ; ANKHD1 ; ANKRD17 ; ASCC1 ; BICC1; DDX43 ; DDX53 ; DPPA5; RMF1 ; FUBP1 ; FUBP3; FXR1 ; FXR2 ; HDLBP ; HNRPK ; IGF2BP1 ; IGF2BP2 ; IGF2BP3 ; KHDRBS1 ; KHDRBS2; KHDRBS3 ; KHSRP ; KRR1 ; MEX3A; MEX3B ; MEX3C; MEX3D ; NOVA1 ; NOVA2 ; PCBP1 ; PCBP2 ; PCBP3 ; PCBP4 ; PNO1 ; PNPT1; QKI ; SF1 ; TDRKH ;

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165119 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021546 – ​​Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Dejgaard K, Leffers H, Rasmussen HH, Madsen P, Kruse TA, Gesser B, et al. (febrero de 1994). "Identificación, clonación molecular, expresión y mapeo cromosómico de una familia de proteínas hnRNP-K reguladas positivamente por transformación derivadas de empalme alternativo". Journal of Molecular Biology . 236 (1): 33–48. doi :10.1006/jmbi.1994.1116. PMID  8107114.
  6. ^ Gaillard C, Cabannes E, Strauss F (octubre de 1994). "Identidad de la proteína de unión a ARN K de partículas hnRNP con la proteína H16, una proteína de unión a ADN de cadena sencilla específica de secuencia". Nucleic Acids Research . 22 (20): 4183–6. doi :10.1093/nar/22.20.4183. PMC 331915 . PMID  7524036. 
  7. ^ Klimek-Tomczak K, Mikula M, Dzwonek A, Paziewska A, Karczmarski J, Hennig E, et al. (febrero de 2006). "Edición del ARNm de la proteína hnRNP K en adenocarcinoma colorrectal y mucosa circundante". Revista británica de cáncer . 94 (4): 586–92. doi : 10.1038/sj.bjc.6602938. PMC 2361188 . PMID  16404425. 
  8. ^ "Gen Entrez: Ribonucleoproteína nuclear heterogénea HNRPK".
  9. ^ Gallardo M, Lee HJ, Zhang X, Bueso-Ramos C, Pageon LR, McArthur M, et al. (octubre de 2015). "hnRNP K es un supresor tumoral haploinsuficiente que regula los programas de proliferación y diferenciación en neoplasias hematológicas". Cancer Cell . 28 (4): 486–499. doi :10.1016/j.ccell.2015.09.001. PMC 4652598 . PMID  26412324. 
  10. ^ Referencia GH. "Síndrome de Au-Kline". Genetics Home Reference . Consultado el 30 de noviembre de 2019 .
  11. ^ ab Gallardo M, Lee HJ, Zhang X, Bueso-Ramos C, Pageon LR, McArthur M, et al. (octubre de 2015). "hnRNP K es un supresor tumoral haploinsuficiente que regula los programas de proliferación y diferenciación en neoplasias hematológicas". Cancer Cell . 28 (4): 486–499. doi :10.1016/j.ccell.2015.09.001. PMC 4652598 . PMID  26412324. 
  12. ^ Ostareck-Lederer A, Ostareck DH, Cans C, Neubauer G, Bomsztyk K, Superti-Furga G, Hentze MW (julio de 2002). "La fosforilación de hnRNP K mediada por c-Src impulsa la activación traduccional de ARNm específicamente silenciados". Biología molecular y celular . 22 (13): 4535–43. doi :10.1128/mcb.22.13.4535-4543.2002. PMC 133888 . PMID  12052863. 
  13. ^ Chen HC, Lin WC, Tsay YG, Lee SC, Chang CJ (octubre de 2002). "Una helicasa de ARN, DDX1, que interactúa con el ARN poli(A) y la ribonucleoproteína nuclear K heterogénea". The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40403–9. doi : 10.1074/jbc.M206981200 . PMID  12183465.
  14. ^ abc Kim JH, Hahm B, Kim YK, Choi M, Jang SK (mayo de 2000). "Interacción proteína-proteína entre hnRNP que se desplazan entre el núcleo y el citoplasma". Journal of Molecular Biology . 298 (3): 395–405. doi :10.1006/jmbi.2000.3687. PMID  10772858.
  15. ^ Yang JP, Reddy TR, Truong KT, Suhasini M, Wong-Staal F (octubre de 2002). "Interacción funcional de Sam68 y la ribonucleoproteína nuclear heterogénea K". Oncogene . 21 (47): 7187–94. doi :10.1038/sj.onc.1205759. PMID  12370808. S2CID  26091319.
  16. ^ Côté J, Boisvert FM, Boulanger MC, Bedford MT, Richard S (enero de 2003). "La proteína de unión al ARN Sam68 es un sustrato in vivo para la proteína arginina N-metiltransferasa 1". Biología molecular de la célula . 14 (1): 274–87. doi :10.1091/mbc.E02-08-0484. PMC 140244 . PMID  12529443. 
  17. ^ Wada K, Inoue K, Hagiwara M (agosto de 2002). "Identificación de proteínas metiladas por la proteína arginina N-metiltransferasa 1, PRMT1, con una nueva estrategia de clonación de expresión". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1591 (1–3): 1–10. doi :10.1016/s0167-4889(02)00202-1. PMID  12183049.

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