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Partícula de ribonucleoproteína heterogénea

Las ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas ( hnRNP ) son complejos de ARN y proteína presentes en el núcleo celular durante la transcripción génica y la posterior modificación postranscripcional del ARN recién sintetizado (pre-ARNm). La presencia de las proteínas unidas a una molécula de pre-ARNm sirve como señal de que el pre-ARNm aún no está completamente procesado y, por lo tanto, no está listo para exportarse al citoplasma . [1] Dado que la mayor parte del ARN maduro se exporta desde el núcleo con relativa rapidez, la mayoría de las proteínas de unión al ARN en el núcleo existen como partículas de ribonucleoproteína heterogéneas. Después de que se ha producido el empalme, las proteínas permanecen unidas a los intrones empalmados y los dirigen a la degradación.

Las hnRNP también son parte integral de la subunidad 40S del ribosoma y, por lo tanto, son importantes para la traducción del ARNm en el citoplasma. [2] Sin embargo, las hnRNP también tienen sus propias secuencias de localización nuclear (NLS) y, por lo tanto, se encuentran principalmente en el núcleo. Aunque se sabe que algunas hnRNP se desplazan entre el citoplasma y el núcleo, la microscopía de inmunofluorescencia con anticuerpos específicos de hnRNP muestra la localización nucleoplásmica de estas proteínas con poca tinción en el nucléolo o el citoplasma. [3] Esto probablemente se deba a su papel principal en la unión a los ARN recién transcritos. La microscopía inmunoelectrónica de alta resolución ha demostrado que las hnRNP se localizan predominantemente en las regiones fronterizas de la cromatina , donde tienen acceso a estos ARN nacientes. [4]

Las proteínas implicadas en los complejos hnRNP se conocen colectivamente como ribonucleoproteínas heterogéneas. Incluyen la proteína K y la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), que está regulada por fosforilación catalizada por la proteína quinasa A y es responsable de suprimir el empalme de ARN en un exón particular al bloquear el acceso del espliceosoma al tracto de polipirimidina . [5] : 326  Las hnRNP también son responsables de fortalecer e inhibir los sitios de empalme al hacer que dichos sitios sean más o menos accesibles al espliceosoma. [6] Las interacciones cooperativas entre las hnRNP unidas pueden fomentar ciertas combinaciones de empalme mientras inhiben otras. [7]

Papel en el ciclo celular y el daño del ADN

Las hnRNP afectan varios aspectos del ciclo celular al reclutar, empalmar y co-regular ciertas proteínas de control del ciclo celular. Gran parte de la importancia de las hnRNP para el control del ciclo celular se evidencia por su papel como oncogén, en el que la pérdida de sus funciones da como resultado varios cánceres comunes. A menudo, la desregulación por parte de las hnRNP se debe a errores de empalme, pero algunas hnRNP también son responsables de reclutar y guiar a las proteínas mismas, en lugar de solo abordar los ARN nacientes.

BRCA1

La hnRNP C es un regulador clave de los genes BRCA1 y BRCA2 . En respuesta a la radiación ionizante, la hnRNP C se localiza parcialmente en el sitio del daño del ADN y, cuando se agota, se altera la progresión de la fase S de la célula. [8] Además, los niveles de BRCA1 y BRCA2 disminuyen cuando se pierde la hnRNP C. BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores cruciales que están fuertemente implicados en los cánceres de mama cuando están mutados. BRCA1 en particular causa la detención del ciclo celular G2/M en respuesta al daño del ADN a través de la cascada de señalización CHEK1 . [9] La hnRNP C es importante para la expresión adecuada de otros genes supresores de tumores, incluidos RAD51 y BRIP1. A través de estos genes, la hnRNP es necesaria para inducir la detención del ciclo celular en respuesta al daño del ADN por radiación ionizante . [7]

HER2

El HER2 se sobreexpresa en el 20-30% de los cánceres de mama y se asocia comúnmente con un mal pronóstico. Por lo tanto, se trata de un oncogén cuyas variantes empalmadas de manera diferente han demostrado tener diferentes funciones. Se ha demostrado que la eliminación de hnRNP H1 aumenta la cantidad de una variante oncogénica Δ16HER2. [10] HER2 es un regulador ascendente de la ciclina D1 y p27, y su sobreexpresión conduce a la desregulación del punto de control G1/S . [11]

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Las hnRNP también desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN en coordinación con p53 . La hnRNP K se induce rápidamente después del daño del ADN por radiación ionizante. Coopera con p53 para inducir la activación de los genes diana de p53, activando así los puntos de control del ciclo celular. [12] El propio p53 es un importante gen supresor de tumores a veces conocido con el epíteto de "el guardián del genoma". La estrecha asociación de hnRNP K con p53 demuestra su importancia en el control del daño del ADN.

p53 regula un gran grupo de ARN que no se traducen en proteínas, llamados ARN intergénicos grandes no codificantes ( lincRNA ). La supresión de genes por p53 a menudo se lleva a cabo por varios de estos lincRNA, que a su vez han demostrado actuar a través de hnRNP K. A través de interacciones físicas con estas moléculas, hnRNP K se dirige a los genes y transmite la regulación de p53, actuando así como un represor clave dentro de la vía transcripcional dependiente de p53. [13] [14]

Funciones

La hnRNP desempeña una variedad de procesos en la célula, algunos de los cuales incluyen:

  1. Prevenir el plegamiento del pre-ARNm en estructuras secundarias que puedan inhibir sus interacciones con otras proteínas.
  2. Posible asociación con el aparato de empalme.
  3. Transporte de ARNm fuera del núcleo.

La asociación de una molécula de pre-ARNm con una partícula hnRNP evita la formación de estructuras secundarias cortas que dependen del apareamiento de bases de regiones complementarias, lo que hace que el pre-ARNm sea accesible para interacciones con otras proteínas.

Regulación CD44

Se ha demostrado que la hnRNP regula la CD44 , una glucoproteína de la superficie celular , a través de mecanismos de empalme. La CD44 está involucrada en las interacciones entre células y tiene papeles en la adhesión y migración celular. El empalme de la CD44 y las funciones de las isoformas resultantes son diferentes en las células de cáncer de mama, y ​​cuando se inhibe, la hnRNP reduce tanto la viabilidad celular como la invasividad. [15]

Telómeros

Varias hnRNP interactúan con los telómeros , que protegen los extremos de los cromosomas del deterioro y a menudo se asocian con la longevidad celular. hnRNP D se asocia con la región de repetición rica en G de los telómeros, posiblemente estabilizando la región a partir de estructuras secundarias que inhibirían la replicación de los telómeros. [16]

También se ha demostrado que hnRNP interactúa con la telomerasa , la proteína responsable de alargar los telómeros y prevenir su degradación. Los hnRNP C1 y C2 se asocian con el componente ARN de la telomerasa, lo que mejora su capacidad para acceder al telómero. [17] [18] [19]

Ejemplos

Los genes humanos que codifican ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas incluyen:

Véase también

Referencias

  1. ^ Kinniburgh, AJ; Martin, TE (1 de agosto de 1976). "Detección de secuencias de ARNm en subcomplejos nucleares de ribonucleoproteína 30S". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 73 (8): 2725–2729. Bibcode :1976PNAS...73.2725K. doi : 10.1073/pnas.73.8.2725 . ISSN  0027-8424. PMC  430721 . PMID  1066686.
  2. ^ Beyer, Ann L.; Christensen, Mark E.; Walker, Barbara W.; LeStourgeon, Wallace M. (1977). "Identificación y caracterización de las proteínas de empaquetamiento de partículas centrales 40S hnRNP". Cell . 11 (1): 127–138. doi :10.1016/0092-8674(77)90323-3. PMID  872217. S2CID  41245800.
  3. ^ Dreyfuss, Gideon; Matunis, Michael J.; Pinol-Roma, Serafin; Burd, Christopher G. (1 de junio de 1993). "Proteínas hnRNP y la biogénesis del ARNm". Revista Anual de Bioquímica . 62 (1): 289–321. doi :10.1146/annurev.bi.62.070193.001445. ISSN  0066-4154. PMID  8352591.
  4. ^ Fakan, S.; Leser, G.; Martin, TE (enero de 1984). "Distribución ultraestructural de ribonucleoproteínas nucleares visualizada mediante inmunocitoquímica en secciones delgadas". The Journal of Cell Biology . 98 (1): 358–363. doi :10.1083/jcb.98.1.358. ISSN  0021-9525. PMC 2113018 . PMID  6231300. 
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  6. ^ Matlin, Arianne J.; Clark, Francis; Smith, Christopher WJ (2005). "Entendiendo el splicing alternativo: hacia un código celular". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (5): 386–398. doi :10.1038/nrm1645. ISSN  1471-0080. PMID  15956978. S2CID  14883495.
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Lectura adicional