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CHECK1

La quinasa de punto de control 1 , comúnmente conocida como Chk1 , es una proteína quinasa específica de serina/treonina que, en humanos, está codificada por el gen CHEK1 . [5] [6] Chk1 coordina la respuesta al daño del ADN (DDR) y la respuesta del punto de control del ciclo celular. [7] La ​​activación de Chk1 da como resultado el inicio de los puntos de control del ciclo celular, la detención del ciclo celular, la reparación del ADN y la muerte celular para evitar que las células dañadas progresen a través del ciclo celular.

Descubrimiento

En 1993, Beach y colaboradores identificaron inicialmente a Chk1 como una quinasa de serina/treonina que regula la transición de fase G2/M en la levadura de fisión. [8] Se demostró que la expresión constitutiva de Chk1 en la levadura de fisión induce la detención del ciclo celular. Carr y colaboradores identificaron el mismo gen llamado Rad27 en la levadura en ciernes. En 1997, se identificaron homólogos en organismos más complejos, incluida la mosca de la fruta, el ser humano y el ratón. [9] A través de estos hallazgos, es evidente que Chk1 está altamente conservada desde la levadura hasta los humanos. [5]

Estructura

La Chk1 humana se encuentra en el cromosoma 11 en la banda citogénica 11q22-23. Chk1 tiene un dominio de quinasa N-terminal, una región de enlace, un dominio regulador SQ/TQ y un dominio C-terminal. [9] Chk1 contiene cuatro residuos Ser/Gln. [8] La activación de Chk1 ocurre principalmente a través de la fosforilación de los sitios conservados, Ser-317, Ser-345 y con menor frecuencia en Ser-366. [8] [10]

Función

Las quinasas de punto de control (Chks) son proteínas quinasas que participan en el control del ciclo celular. Se han identificado dos subtipos de quinasas de punto de control, Chk1 y Chk2. Chk1 es un componente central de las vías de vigilancia del genoma y es un regulador clave del ciclo celular y la supervivencia celular. Chk1 es necesaria para el inicio de los puntos de control de daño del ADN y recientemente se ha demostrado que desempeña un papel en el ciclo celular normal (no perturbado). [9] Chk1 afecta a varias etapas del ciclo celular, incluidas la fase S, la transición G2/M y la fase M. [8]

Además de mediar en los puntos de control del ciclo celular, Chk1 también contribuye a los procesos de reparación del ADN, la transcripción genética, la producción de óvulos, el desarrollo del embrión, las respuestas celulares a la infección por VIH y la viabilidad de las células somáticas. [8] [11]

Fase S

Chk1 es esencial para el mantenimiento de la integridad genómica. Chk1 monitorea la replicación del ADN en ciclos celulares no perturbados y responde al estrés genotóxico si está presente. [9] Chk1 reconoce la inestabilidad de la cadena de ADN durante la replicación y puede detener la replicación del ADN para dar tiempo a los mecanismos de reparación del ADN para restaurar el genoma. [8] Recientemente, se ha demostrado que Chk1 media en los mecanismos de reparación del ADN y lo hace activando varios factores de reparación. Además, Chk1 se ha asociado con tres aspectos particulares de la fase S, que incluyen la regulación de la activación del origen tardío, el control del proceso de elongación y el mantenimiento de la estabilidad de la horquilla de replicación del ADN. [8]

Transición G2/M

En respuesta al daño del ADN, Chk1 es un transductor de señales importante para la activación del punto de control G2/M. La activación de Chk1 mantiene a la célula en la fase G2 hasta que esté lista para entrar en la fase mitótica. Este retraso permite que el ADN se repare o que se produzca la muerte celular si el daño del ADN es irreversible. [12] Chk1 debe inactivarse para que la célula pase de la fase G2 a la mitosis; los niveles de expresión de Chk1 están mediados por proteínas reguladoras.

Fase M

Chk1 tiene un papel regulador en el punto de control del huso, sin embargo, la relación es menos clara en comparación con los puntos de control en otras etapas del ciclo celular. Durante esta fase, el elemento activador Chk1 del ssDNA no se puede generar, lo que sugiere una forma alternativa de activación. Los estudios sobre células de linfoma de pollo deficientes en Chk1 han demostrado mayores niveles de inestabilidad genómica y falla en la detención durante la fase del punto de control del huso en la mitosis. [8] Además, las células epiteliales mamarias haploinsuficientes ilustraron cromosomas desalineados y segregación anormal. Estos estudios sugieren que el agotamiento de Chk1 puede conducir a defectos en el punto de control del huso que resultan en anomalías mitóticas.

Interacciones

El daño del ADN induce la activación de Chk1, lo que facilita el inicio de la respuesta al daño del ADN (DDR) y los puntos de control del ciclo celular. La respuesta al daño del ADN es una red de vías de señalización que conduce a la activación de los puntos de control, la reparación del ADN y la apoptosis para impedir que las células dañadas progresen a través del ciclo celular.

Activación de Chk1

La Chk1 está regulada por ATR a través de la fosforilación, formando la vía ATR-Chk1. Esta vía reconoce el ADN monocatenario (ssDNA), que puede ser el resultado de daño inducido por UV, estrés de replicación y enlaces cruzados entre cadenas. [8] [9] A menudo, el ssDNA puede ser el resultado de una replicación anormal durante la fase S a través del desacoplamiento de las enzimas de replicación helicasa y ADN polimerasa. [8] Estas estructuras de ssDNA atraen a ATR y, finalmente, activan la vía del punto de control.

Sin embargo, la activación de Chk1 no depende únicamente de ATR, a menudo son necesarias proteínas intermediarias implicadas en la replicación del ADN. Las proteínas reguladoras como la proteína de replicación A, Claspin, Tim/Tipin, Rad 17, TopBP1 pueden estar implicadas para facilitar la activación de Chk1. Interacciones proteicas adicionales están implicadas para inducir la fosforilación máxima de Chk1. La activación de Chk1 también puede ser independiente de ATR a través de interacciones con otras proteínas quinasas como PKB/AKT, MAPKAPK y p90/RSK. [8]

Además, se ha demostrado que Chk1 es activado por la subunidad Scc1 de la proteína cohesina, en cigotos. [13]

Detención del ciclo celular

Chk1 interactúa con muchos efectores posteriores para inducir el arresto del ciclo celular. En respuesta al daño del ADN, Chk1 fosforila principalmente Cdc25, lo que da como resultado su degradación proteasomal. [9] La degradación tiene un efecto inhibidor en la formación de complejos de quinasas dependientes de ciclina, que son impulsores clave del ciclo celular. [14] Al apuntar a Cdc25, el arresto del ciclo celular puede ocurrir en múltiples puntos temporales, incluida la transición G1/S, la fase S y la transición G2/M. [8] Además, Chk1 puede apuntar a Cdc25 indirectamente a través de la fosforilación de Nek11.

La quinasa WEE1 y la PLK1 también son el objetivo de Chk1 para inducir la detención del ciclo celular. La fosforilación de la quinasa WEE1 inhibe a la cdk1, lo que provoca la detención del ciclo celular en la fase G2. [8]

Chk1 tiene un papel en el punto de control del huso durante la mitosis, por lo que interactúa con las proteínas de ensamblaje del huso quinasa Aurora A y quinasa Aurora B. [9]

Reparación del ADN

Recientemente, se ha demostrado que Chk1 media en los mecanismos de reparación del ADN y lo hace activando factores de reparación como el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), FANCE, Rad51 y TLK. [8] Chk1 facilita la estabilización de la horquilla de replicación durante la replicación y reparación del ADN, sin embargo, se necesita más investigación para definir las interacciones subyacentes. [9]

Relevancia clínica

Chk1 tiene un papel central en la coordinación de la respuesta al daño del ADN y, por lo tanto, es un área de gran interés en oncología y el desarrollo de terapias contra el cáncer. [15] Inicialmente, se pensó que Chk1 funcionaba como un supresor tumoral debido al papel regulador que cumple entre las células con daño del ADN. Sin embargo, no ha habido evidencia de mutantes homocigóticos con pérdida de función para Chk1 en tumores humanos. [8] En cambio, se ha demostrado que Chk1 se sobreexpresa en numerosos tumores, incluidos el carcinoma de mama, colon, hígado, gástrico y nasofaríngeo. [8] Existe una correlación positiva entre la expresión de Chk1 y el grado del tumor y la recurrencia de la enfermedad, lo que sugiere que Chk1 puede promover el crecimiento del tumor. [8] [9] [15] Chk1 es esencial para la supervivencia celular y, a través de altos niveles de expresión en tumores, la función puede inducir la proliferación de células tumorales. Además, un estudio ha demostrado que la focalización de Chk1 reactiva la actividad supresora de tumores del complejo de proteína fosfatasa 2A (PP2A) en células cancerosas. [16] Los estudios han demostrado que la pérdida completa de Chk1 suprime la carcinogénesis inducida químicamente; sin embargo, la haploinsuficiencia de Chk1 da como resultado la progresión del tumor. [9] Debido a la posibilidad de la participación de Chk1 en la promoción del tumor, la quinasa y las moléculas de señalización relacionadas pueden ser objetivos terapéuticos potencialmente efectivos. Las terapias contra el cáncer utilizan terapias que dañan el ADN, como quimioterapias y radiación ionizante, para inhibir la proliferación de células tumorales e inducir la detención del ciclo celular. [17] Las células tumorales con niveles aumentados de Chk1 adquieren ventajas de supervivencia debido a la capacidad de tolerar un mayor nivel de daño del ADN. Por lo tanto, Chk1 puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia. [18] Para optimizar las quimioterapias, se debe inhibir Chk1 para reducir la ventaja de supervivencia. [7] El gen Chk1 se puede silenciar de manera efectiva mediante la eliminación de ARNi para un análisis posterior basado en una validación independiente. [19] Al inhibir Chk1, las células cancerosas pierden la capacidad de reparar el ADN dañado, lo que permite que los agentes quimioterapéuticos funcionen de manera más efectiva. La combinación de terapias que dañan el ADN, como la quimioterapia o la radioterapia, con la inhibición de Chk1 mejora la muerte celular dirigida y proporciona letalidad sintética. [20] Muchos cánceres dependen en gran medida de la detención del ciclo celular mediada por Chk1, especialmente si los cánceres son deficientes en p53. [21] Aproximadamente el 50% de los cánceres poseen mutaciones de p53, lo que ilustra la dependencia que muchos cánceres pueden tener de la vía Chk1. [22] [23] [24] La inhibición de Chk1 permite la orientación selectiva de las células mutantes de p53, ya que es más probable que los niveles de Chk1 se expresen en gran medida en células tumorales con deficiencias de p53. [15][25] Aunque este método de inhibición es muy específico, investigaciones recientes han demostrado que Chk1 también tiene un papel en el ciclo celular normal. [26] Por lo tanto, los efectos no deseados y la toxicidad asociados con las terapias combinadas que utilizan inhibidores de Chk1 deben considerarse durante el desarrollo de nuevas terapias. [27]

En un enfoque computacional combinado, se seleccionaron para el análisis un conjunto de moléculas de aminoarilbenzosubereno semisintéticas de origen vegetal, de las cuales Bch10 se consideró un posible inhibidor de CHK1 en comparación con los cinco principales inhibidores cocristalizados en función de su afinidad de unión y perfil de toxicidad. [28]

Mitosis

Durante la meiosis en humanos y ratones, la proteína quinasa CHEK1 es importante para integrar la reparación del daño del ADN con la detención del ciclo celular. [29] CHEK1 se expresa en los testículos y se asocia con complejos sinaptonémicos meióticos durante las etapas de zigonema y paquinema . [29] CHEK1 probablemente actúa como un integrador para las señales ATM y ATR y puede estar involucrado en el monitoreo de la recombinación meiótica . [29] En los ovocitos de ratón, CHEK1 parece ser indispensable para la detención de la profase I y para funcionar en el punto de control G2/M . [30]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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