Presidente del Congreso en diversas ocasiones, promocionó el proteccionismo y se interesó por fortalecer los medios económicos de EE. UU.
Fue el creador del Compromiso de Misuri, por lo que recibió el apodo del Gran Pacificador.
Junto con John Quincy Adams y Daniel Webster, coordinó el Partido Nacional Republicano o Partido Whig.
Fue candidato a la presidencia en diversas ocasiones, e incluso en la campaña de 1832 consiguió ser un serio rival de Jackson.
Pese a sus dotes de orador y de ser muy popular, Clay nunca fue elegido para presidente.