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Ácido succínico

El ácido succínico ( / s ə k ˈ s ɪ n ɪ k / ) es un ácido dicarboxílico con la fórmula química (CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 . [5] En los organismos vivos, el ácido succínico toma la forma de un anión , succinato , que tiene múltiples funciones biológicas como intermediario metabólico que se convierte en fumarato por la enzima succinato deshidrogenasa en el complejo 2 de la cadena de transporte de electrones que participa en la producción de ATP , y como molécula de señalización que refleja el estado metabólico celular. [6]

El succinato se genera en las mitocondrias a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) . El succinato puede salir de la matriz mitocondrial y funcionar en el citoplasma, así como en el espacio extracelular, modificando los patrones de expresión genética, modulando el panorama epigenético o demostrando una señalización similar a la de las hormonas . [6] Como tal, el succinato vincula el metabolismo celular , especialmente la formación de ATP, con la regulación de la función celular.

La desregulación de la síntesis de succinato, y por lo tanto de la síntesis de ATP, ocurre en algunas enfermedades mitocondriales genéticas, como el síndrome de Leigh y el síndrome de Melas , y la degradación puede conducir a condiciones patológicas, como transformación maligna , inflamación y lesión tisular. [6] [7] [8]

El ácido succínico se comercializa como aditivo alimentario E363 . El nombre deriva del latín succinum , que significa ámbar .

Propiedades físicas

El ácido succínico es un sólido blanco, inodoro y de sabor muy ácido. [ 5 ] En una solución acuosa, el ácido succínico se ioniza fácilmente para formar su base conjugada, el succinato ( /ˈsʌksɪneɪt / ) . Como ácido diprótico , el ácido succínico experimenta dos reacciones de desprotonación sucesivas :

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2− + H +

Los pKa de estos procesos son 4,3 y 5,6, respectivamente. Ambos aniones son incoloros y se pueden aislar como sales, por ejemplo, Na(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) y Na 2 (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 . En los organismos vivos, se encuentra principalmente succinato, no ácido succínico. [5]

Como grupo radical se le denomina grupo succinilo ( / ˈ s ʌ k s ɪ n əl / ). [9]

Como la mayoría de los ácidos mono y dicarboxílicos simples, no es dañino pero puede ser irritante para la piel y los ojos. [5]

Producción comercial

Históricamente, el ácido succínico se obtenía del ámbar por destilación y, por lo tanto, se lo conocía como espíritu de ámbar ( en latín : spiritus succini [10] ). Las rutas industriales comunes incluyen la hidrogenación del ácido maleico , la oxidación del 1,4-butanodiol y la carbonilación del etilenglicol . El succinato también se produce a partir del butano a través del anhídrido maleico . [11] La producción mundial se estima en 16.000 a 30.000 toneladas al año, con una tasa de crecimiento anual del 10%. [12]

Se propone la producción comercial de Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae genéticamente modificadas mediante fermentación de glucosa . [13] [14]

Reacciones químicas

El ácido succínico se puede deshidrogenar a ácido fumárico o convertirse en diésteres, como el dietilsuccinato (CH2CO2CH2CH3 ) 2 . Este éster dietílico es un sustrato en la condensación de Stobbe . La deshidratación del ácido succínico da lugar al anhídrido succínico . [15] El succinato se puede utilizar para derivar 1,4-butanodiol, anhídrido maleico, succinimida, 2-pirrolidinona y tetrahidrofurano . [ 13]

Aplicaciones

En 2004, el succinato fue incluido en la lista de los 12 principales productos químicos de plataforma derivados de la biomasa del Departamento de Energía de los EE. UU. [16]

Precursor de polímeros, resinas y disolventes.

El ácido succínico es un precursor de algunos poliésteres y un componente de algunas resinas alquídicas . [11] El 1,4-butanodiol (BDO) se puede sintetizar utilizando ácido succínico como precursor. [17] Las industrias automotriz y electrónica dependen en gran medida del BDO para producir conectores, aisladores, cubiertas de ruedas, perillas de cambio de marchas y vigas de refuerzo. [18] El ácido succínico también sirve como base de ciertos polímeros biodegradables, que son de interés en aplicaciones de ingeniería de tejidos. [19]

La acilación con ácido succínico se denomina succinación . La sobresuccinación ocurre cuando más de un succinato se agrega a un sustrato. [ cita requerida ]

Alimentos y complementos dietéticos

Como aditivo alimentario y suplemento dietético , el ácido succínico es generalmente reconocido como seguro por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . [20] El ácido succínico se utiliza principalmente como regulador de la acidez [21] en la industria de alimentos y bebidas. También está disponible como agente aromatizante, aportando un componente algo ácido y astringente al sabor umami. [13] Como excipiente en productos farmacéuticos, también se utiliza para controlar la acidez [22] o como contraión. [13] Los fármacos que implican succinato incluyen succinato de metoprolol , succinato de sumatriptán , succinato de doxilamina o succinato de solifenacina . [ cita requerida ]

Biosíntesis

Ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)

El succinato es un intermediario clave en el ciclo del ácido tricarboxílico , una vía metabólica primaria utilizada para producir energía química en presencia de O 2 . El succinato se genera a partir de succinil-CoA por la enzima succinil-CoA sintetasa en un paso de producción de GTP / ATP : [23] : Sección 17.1 

Succinil-CoA + NDP + Pi → Succinato + CoA + NTP

Catalizada por la enzima succinato deshidrogenasa (SDH), el succinato se oxida posteriormente a fumarato : [23] : Sección 17.1 

Succinato + FAD → Fumarato + FADH 2

La SDH también participa en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , donde se la conoce como complejo respiratorio II . Este complejo enzimático es una lipoproteína unida a la membrana de 4 subunidades que acopla la oxidación del succinato a la reducción de la ubiquinona a través de los transportadores de electrones intermedios FAD y tres grupos 2Fe-2S. El succinato, por tanto, actúa como donante directo de electrones a la cadena de transporte de electrones y se convierte en fumarato. [24]

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Rama reductora del ciclo del TCA

El succinato también se puede formar por la actividad inversa de la SDH. En condiciones anaeróbicas, ciertas bacterias como A. succinogenes , A. succiniciproducens y M. succiniciproducens , ejecutan el ciclo del TCA en sentido inverso y convierten la glucosa en succinato a través de los intermediarios oxaloacetato , malato y fumarato . [25] Esta vía se explota en la ingeniería metabólica para generar succinato neto para uso humano. [25] Además, el ácido succínico producido durante la fermentación del azúcar proporciona una combinación de salinidad, amargor y acidez a los alcoholes fermentados. [26]

La acumulación de fumarato puede impulsar la actividad inversa de la SDH, mejorando así la generación de succinato. En condiciones patológicas y fisiológicas, la lanzadera de malato-aspartato o la lanzadera de nucleótidos de purina pueden aumentar el fumarato mitocondrial, que luego se convierte fácilmente en succinato. [27]

Ciclo del glioxilato

El succinato también es un producto del ciclo del glioxilato , que convierte dos unidades de acetilo de dos carbonos en el succinato de cuatro carbonos. El ciclo del glioxilato es utilizado por muchas bacterias, plantas y hongos y permite a estos organismos subsistir con compuestos que producen acetato o acetil CoA. La vía evita los pasos de descarboxilación del ciclo del TCA a través de la enzima isocitrato liasa , que escinde el isocitrato en succinato y glioxilato . El succinato generado queda entonces disponible para la producción de energía o la biosíntesis. [23] : Sección 17.4 

Derivación GABA

El succinato es el punto de reentrada para la derivación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) al ciclo del TCA, un ciclo cerrado que sintetiza y recicla el GABA. [28] La derivación del GABA sirve como una ruta alternativa para convertir el alfa-cetoglutarato en succinato, evitando el intermediario del ciclo del TCA succinil-CoA y produciendo en su lugar el intermediario GABA. La transaminación y la posterior descarboxilación del alfa-cetoglutarato conducen a la formación de GABA. El GABA es luego metabolizado por la GABA transaminasa a semialdehído succínico . Finalmente, el semialdehído succínico es oxidado por la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADH) para formar succinato, reingresando al ciclo del TCA y cerrando el ciclo. Las enzimas necesarias para la derivación del GABA se expresan en neuronas, células gliales, macrófagos y células pancreáticas. [28]

Funciones biológicas del succinato. Dentro de las mitocondrias, el succinato actúa como intermediario en múltiples vías metabólicas y contribuye a la generación de ROS. Fuera de las mitocondrias, el succinato funciona como una molécula de señalización intracelular y extracelular. OOA = oxaloacetato; a-KG = alfa cetoglutarato; GLUT = glutamato; GABA = ácido gamma-aminobutírico; SSA = semialdehído succínico; PHD = prolil hidroxilasa; HIF-1a = factor inducible por hipoxia 1a; TET = enzimas de translocación diez-once; JMJD3 = histona desmetilasa Jumonji D3

Metabolismo celular

Intermedio metabólico

El succinato se produce y se concentra en las mitocondrias y su función biológica primaria es la de intermediario metabólico . [6] [23] : Sección 17.1  Todas las vías metabólicas que están interconectadas con el ciclo del TCA, incluido el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos, ácidos grasos, colesterol y hemo, dependen de la formación temporal de succinato. [6] El intermediario se pone a disposición para los procesos biosintéticos a través de múltiples vías, incluida la rama reductora del ciclo del TCA o el ciclo del glioxilato, que pueden impulsar la producción neta de succinato. [25] [28] En roedores, las concentraciones mitocondriales son aproximadamente ~0,5 mM [6] mientras que la concentración plasmática es solo de 2 a 20 μM. [29]

Producción de ROS

La actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH), que interconvierte el succinato en fumarato, participa en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales al dirigir el flujo de electrones en la cadena de transporte de electrones. [6] [24] En condiciones de acumulación de succinato, la oxidación rápida de succinato por SDH puede impulsar el transporte inverso de electrones (RET). [30] Si el complejo respiratorio mitocondrial III no puede acomodar el exceso de electrones suministrados por la oxidación del succinato, obliga a los electrones a fluir hacia atrás a lo largo de la cadena de transporte de electrones. El RET en el complejo respiratorio mitocondrial 1 , el complejo que normalmente precede a la SDH en la cadena de transporte de electrones, conduce a la producción de ROS y crea un microambiente prooxidante. [30]

Funciones biológicas adicionales

Además de sus funciones metabólicas, el succinato actúa como molécula de señalización intracelular y extracelular. [6] [27] El succinato extramitocondrial altera el paisaje epigenético al inhibir la familia de dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato . [27] Alternativamente, el succinato puede liberarse en el medio extracelular y el torrente sanguíneo donde es reconocido por los receptores diana. [31] En general, la fuga de las mitocondrias requiere una sobreproducción o un consumo insuficiente de succinato y se produce debido a una actividad reducida, inversa o completamente ausente de SDH o a cambios alternativos en el estado metabólico. Las mutaciones en SDH, la hipoxia o el desequilibrio energético están todos relacionados con una alteración del flujo a través del ciclo del TCA y la acumulación de succinato. [6] [27] [32] Al salir de las mitocondrias, el succinato actúa como señal del estado metabólico, comunicando a las células vecinas qué tan metabólicamente activa es la población celular de origen. [27] Como tal, el succinato vincula la disfunción del ciclo del TCA o los cambios metabólicos con la comunicación entre células y con las respuestas relacionadas con el estrés oxidativo.

Transportadores

El succinato requiere transportadores específicos para moverse a través de la membrana mitocondrial y plasmática. El succinato sale de la matriz mitocondrial y pasa a través de la membrana mitocondrial interna a través de transportadores de dicarboxilato , principalmente SLC25A10, un transportador de succinato-fumarato/malato. [31] En el segundo paso de la exportación mitocondrial, el succinato cruza fácilmente la membrana mitocondrial externa a través de porinas , canales proteicos no específicos que facilitan la difusión de moléculas de menos de 1,5 kDa. [31] El transporte a través de la membrana plasmática es probablemente específico del tejido. Un transportador candidato clave es INDY (I'm not dead yet), un intercambiador de aniones independiente del sodio, que mueve tanto el dicarboxilato como el citrato al torrente sanguíneo. [31]

Secuencia de aminoácidos de GPR91 (también denominado SUCNR1). El succinato se une a GPR91, un receptor acoplado a proteína G de 7 transmembrana, ubicado en una variedad de tipos de células. Los aminoácidos rojos representan a los que participan en la unión del succinato. Todos los demás aminoácidos están coloreados según sus propiedades químicas (gris = no polar, cian = carga negativa, azul oscuro = carga positiva, verde = aromático, violeta oscuro = polar y sin carga, naranja/violeta claro = casos especiales).

Señalización extracelular

El succinato extracelular puede actuar como una molécula de señalización con funciones similares a las hormonas para estimular una variedad de células, como las de la sangre, los tejidos adiposos, los tejidos inmunes, el hígado, el corazón, la retina y los riñones. [31] El succinato extracelular funciona uniéndose y activando así el receptor GPR91 (también denominado SUCNR1 [33] ) en las células que expresan este receptor. La mayoría de los estudios han informado que la proteína GPR91 consta de 330 aminoácidos , aunque algunos estudios han detectado un producto de 334 aminoácidos del gen GPR91 . [34] Arg 99 , His 103 , Arg 252 y Arg 281 cerca del centro de la proteína GPR91 generan un sitio de unión cargado positivamente para el succinato. GPR91 reside en las membranas superficiales de las células diana con su sitio de unión orientado hacia el espacio extracelular. [35] Es un subtipo de receptor acoplado a proteína G [35] que, dependiendo del tipo de célula que lo porta, interactúa con múltiples subtipos de proteínas G , incluyendo G s , G i y G q . Esto permite que GPR91 regule una multitud de resultados de señalización. [31]

El succinato tiene una alta afinidad por GPR91, con una CE50 (es decir, concentración que induce una respuesta máxima a la mitad) para estimular GPR91 en el rango de 20 a 50 μM. La activación del receptor GPR91 por el succinato simula una amplia gama de tipos de células y respuestas fisiológicas (ver Funciones reguladas por SUCNR1 ). [36] [37]

Efecto sobre los adipocitos

En los adipocitos , la cascada de señalización GPR91 activada por succinato inhibe la lipólisis . [31]

Efecto sobre el hígado y la retina

La señalización del succinato a menudo ocurre en respuesta a condiciones hipóxicas. En el hígado, el succinato actúa como una señal paracrina , liberada por los hepatocitos anóxicos y se dirige a las células estrelladas a través de GPR91. [31] Esto conduce a la activación de las células estrelladas y la fibrogénesis. Por lo tanto, se cree que el succinato desempeña un papel en la homeostasis hepática . En la retina, el succinato se acumula en las células ganglionares de la retina en respuesta a condiciones isquémicas. La señalización autocrina del succinato promueve la neovascularización retiniana , lo que desencadena la activación de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial (VEGF). [31] [35]

Efecto sobre el corazón

El succinato extracelular regula la viabilidad de los cardiomiocitos a través de la activación de GPR91; la exposición a largo plazo al succinato conduce a una hipertrofia patológica de los cardiomiocitos . [31] La estimulación de GPR91 desencadena al menos dos vías de señalización en el corazón: una vía MEK1/2 y ERK1/2 que activa la expresión de genes hipertróficos y una vía de la fosfolipasa C que cambia el patrón de captación y distribución de Ca 2+ y desencadena la activación de genes hipertróficos dependiente de CaM . [31]

Efecto sobre las células inmunes

SUCNR1 se expresa en gran medida en células dendríticas inmaduras , donde la unión del succinato estimula la quimiotaxis . [35] Además, SUCNR1 actúa en sinergia con los receptores tipo Toll para aumentar la producción de citocinas proinflamatorias como TNF alfa e interleucina-1 beta . [7] [35] El succinato puede mejorar la inmunidad adaptativa al desencadenar la actividad de las células presentadoras de antígenos que, a su vez, activan las células T. [7 ]

Efecto sobre las plaquetas

SUCNR1 es uno de los receptores acoplados a proteína G más expresados ​​en las plaquetas humanas, presente en niveles similares a P2Y 12 , aunque el papel de la señalización del succinato en la agregación plaquetaria es objeto de debate. Múltiples estudios han demostrado la agregación inducida por el succinato, pero el efecto tiene una alta variabilidad interindividual. [29]

Efecto sobre los riñones

El succinato actúa como modulador de la presión arterial al estimular la liberación de renina en las células de la mácula densa y del aparato yuxtaglomerular a través de GPR91. [38] Actualmente se están investigando terapias dirigidas al succinato para reducir el riesgo cardiovascular y la hipertensión. [29]

Señalización intracelular

El succinato acumulado inhibe las dioxigenasas, como las histonas y las desmetilasas del ADN o las prolilhidroxilasas, mediante inhibición competitiva. De este modo, el succinato modifica el paisaje epigénico y regula la expresión génica.

La acumulación de fumarato o succinato reduce la actividad de las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato , incluidas las desmetilasas de histonas y ADN , las prolil hidroxilasas y las prolil-4-hidroxilasas de colágeno, a través de la inhibición competitiva . [39] Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato requieren un cofactor de hierro para catalizar hidroxilaciones, desaturaciones y cierres de anillo. [40] Simultáneamente a la oxidación del sustrato, convierten el 2-oxoglutarato , también conocido como alfa-cetoglutarato, en succinato y CO 2 . Las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato se unen a los sustratos de manera secuencial y ordenada . [40] En primer lugar, el 2-oxoglutarato se coordina con un ion Fe(II) unido a una tríada conservada de residuos 2-histidinil–1-aspartil/glutamil presentes en el centro enzimático. Posteriormente, el sustrato primario entra en el bolsillo de unión y, por último, el dioxígeno se une al complejo enzima-sustrato. La descarboxilación oxidativa genera entonces un intermedio ferrilo coordinado con el succinato, que sirve para oxidar el sustrato primario unido. [40] El succinato puede interferir con el proceso enzimático al unirse primero al centro Fe(II), lo que impide la unión del 2-oxoglutarato. Por tanto, a través de la inhibición enzimática, el aumento de la carga de succinato puede provocar cambios en la actividad del factor de transcripción y alteraciones en todo el genoma en la metilación de histonas y ADN.

Efectos epigenéticos

El succinato y el fumarato inhiben la familia TET (translocación diez-once) de enzimas modificadoras de ADN de 5-metilcitosina y la histona lisina desmetilasa (KDM) que contiene el dominio JmjC . [41] Los niveles patológicamente elevados de succinato conducen a hipermetilación, silenciamiento epigenético y cambios en la diferenciación neuroendocrina, lo que potencialmente impulsa la formación de cáncer. [41] [42]

Regulación genética

La inhibición de las prolil hidroxilasas (PHD) por el succinato estabiliza el factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF)1α . [6] [27] [43] Las PHD hidroxilan prolina en paralelo a la descarboxilación oxidativa del 2-oxiglutarato a succinato y CO2 . En los seres humanos, tres prolil 4-hidroxilasas del HIF regulan la estabilidad de los HIF. [43] La hidroxilación de dos residuos de prolil en el HIF1α facilita la ligadura de la ubiquitina, marcándola así para su destrucción proteolítica por la vía ubiquitina/proteasoma . Dado que las PHD tienen un requerimiento absoluto de oxígeno molecular, este proceso se suprime en la hipoxia, lo que permite que el HIF1α escape a la destrucción. Las altas concentraciones de succinato imitarán el estado de hipoxia al suprimir las PHD, [42] estabilizando así el HIF1α e induciendo la transcripción de genes dependientes del HIF1 incluso en condiciones normales de oxígeno. Se sabe que HIF1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos genes involucrados en la vascularización y la angiogénesis , el metabolismo energético , la supervivencia celular y la invasión tumoral. [6] [43]

Papel en la salud humana

Inflamación

La señalización metabólica que involucra al succinato puede estar involucrada en la inflamación a través de la estabilización de la señalización de HIF1-alfa o GPR91 en células inmunes innatas. A través de estos mecanismos, se ha demostrado que la acumulación de succinato regula la producción de citocinas inflamatorias . [7] Para las células dendríticas, el succinato funciona como un quimioatrayente y aumenta su función de presentación de antígenos a través de la producción de citocinas estimulada por el receptor. [35] En los macrófagos inflamatorios , la estabilidad inducida por succinato de HIF1 da como resultado un aumento de la transcripción de genes dependientes de HIF1, incluida la citocina proinflamatoria interleucina-1β . [44] Otras citocinas inflamatorias producidas por macrófagos activados, como el factor de necrosis tumoral o la interleucina 6, no se ven afectadas directamente por el succinato y el HIF1. [7] El mecanismo por el cual el succinato se acumula en las células inmunes no se entiende completamente. [7] La ​​activación de los macrófagos inflamatorios a través de receptores tipo toll induce un cambio metabólico hacia la glucólisis. [45] A pesar de una regulación negativa general del ciclo del TCA en estas condiciones, la concentración de succinato aumenta. Sin embargo, los lipopolisacáridos involucrados en la activación de los macrófagos aumentan los transportadores de glutamina y GABA . [7] Por lo tanto, el succinato puede producirse a partir de un metabolismo mejorado de la glutamina a través del alfa-cetoglutarato o la derivación del GABA. [ cita requerida ]

Tumorgénesis

El succinato es uno de los tres oncometabolitos, intermediarios metabólicos cuya acumulación causa desregulación metabólica y no metabólica implicada en la tumorigénesis . [42] [46] Las mutaciones de pérdida de función en los genes que codifican la succinato deshidrogenasa , que se encuentran con frecuencia en el paraganglioma hereditario y el feocromocitoma , causan un aumento patológico en succinato. [32] También se han identificado mutaciones de SDH en tumores del estroma gastrointestinal , tumores renales , tumores tiroideos , seminomas testiculares y neuroblastomas . [42] Se cree que el mecanismo oncogénico causado por la SHD mutada se relaciona con la capacidad del succinato para inhibir las dioxigenasas dependientes de 2-oxogluterato . La inhibición de las KDM y las TET hidroxilasas da como resultado una desregulación epigenética y una hipermetilación que afecta a los genes involucrados en la diferenciación celular . [41] Además, la activación de HIF-1α promovida por succinato genera un estado pseudohipóxico que puede promover la neogénesis tumoral mediante la activación transcripcional de genes involucrados en la proliferación, el metabolismo y la angiogénesis. [47] Los otros dos oncometabolitos, fumarato y 2-hidroxiglutarato, tienen estructuras similares al succinato y funcionan a través de mecanismos oncogénicos paralelos que inducen HIF. [46]

Lesión por isquemia-reperfusión

La acumulación de succinato en condiciones hipóxicas se ha relacionado con la lesión por reperfusión a través del aumento de la producción de ROS. [ 8] [30] Durante la isquemia, el succinato se acumula. Tras la reperfusión, el succinato se oxida rápidamente, lo que conduce a una producción abrupta y extensa de ROS. [8] Las ROS luego desencadenan la maquinaria apoptótica celular o inducen daño oxidativo a proteínas, membranas, orgánulos, etc. En modelos animales, la inhibición farmacológica de la acumulación isquémica de succinato mejoró la lesión por isquemia-reperfusión. [30] A partir de 2016, la inhibición de la producción de ROS mediada por succinato estaba bajo investigación como un objetivo terapéutico de fármacos . [30]

Véase también

Referencias

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