El ácido β-hidroxibutírico , también conocido como ácido 3-hidroxibutírico o BHB , es un compuesto orgánico y un beta hidroxiácido con la fórmula química CH 3 CH (OH) CH 2 CO 2 H; su base conjugada es el β-hidroxibutirato , también conocido como 3-hidroxibutirato . El ácido β-hidroxibutírico es un compuesto quiral con dos enantiómeros : ácido D -β-hidroxibutírico y ácido L -β-hidroxibutírico. Sus derivados oxidados y poliméricos se encuentran ampliamente en la naturaleza. En humanos, el ácido D -β-hidroxibutírico es uno de los dos agonistas endógenos primarios del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA 2 ), un receptor acoplado a proteína G acoplado a i /o (GPCR). [1] [2]
En los seres humanos, el D -β-hidroxibutirato se puede sintetizar en el hígado mediante el metabolismo de ácidos grasos (p. ej., butirato ), β-hidroxiβ -metilbutirato y aminoácidos cetogénicos mediante una serie de reacciones que metabolizan estos compuestos en acetoacetato , que Es el primer cuerpo cetónico que se produce en ayunas . La biosíntesis de D -β-hidroxibutirato a partir de acetoacetato está catalizada por la enzima β-hidroxibutirato deshidrogenasa .
El butirato también se puede metabolizar en D -β-hidroxibutirato a través de una segunda vía metabólica que no involucra al acetoacetato como intermediario metabólico. Esta vía metabólica es la siguiente: [3]
La última reacción en esta vía metabólica, que implica la conversión de D -β- ( D -β-hidroxibutiriloxi ) -butirato en D -β-hidroxibutirato , está catalizada por la enzima hidroxibutirato-dímero hidrolasa . [3]
La concentración de β-hidroxibutirato en el plasma sanguíneo humano, al igual que ocurre con otros cuerpos cetónicos , aumenta a través de la cetosis . [4] Este nivel elevado de β-hidroxibutirato es naturalmente esperado, ya que el β-hidroxibutirato se forma a partir de acetoacetato. El cerebro y el músculo esquelético pueden utilizar el compuesto como fuente de energía cuando el nivel de glucosa en sangre es bajo. [5] [6] [7] [8] A los pacientes diabéticos se les pueden analizar los niveles de cetonas en orina o sangre para indicar cetoacidosis diabética . En la cetoacidosis alcohólica , este cuerpo cetónico se produce en mayor concentración. La cetogénesis ocurre si se agota el oxaloacetato en las células del hígado, una circunstancia creada por la reducción de la ingesta de carbohidratos (a través de la dieta o el hambre); consumo prolongado y excesivo de alcohol ; y/o deficiencia de insulina. Debido a que el oxaloacetato es crucial para la entrada de acetil-CoA en el ciclo del TCA, la rápida producción de acetil-CoA a partir de la oxidación de ácidos grasos en ausencia de una cantidad suficiente de oxaloacetato supera la capacidad disminuida del ciclo del TCA, y el exceso resultante de acetil-CoA es desviado hacia la producción de cuerpos cetónicos. [ cita necesaria ]
El ácido D -β-hidroxibutírico, junto con el ácido butírico , son los dos agonistas endógenos principales del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA 2 ), un GPCR acoplado a G i/o . [1] [2] [12]
El ácido β-hidroxibutírico es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central . [13] Los niveles de ácido β-hidroxibutírico aumentan en el hígado , el corazón , los músculos , el cerebro y otros tejidos con el ejercicio , la restricción calórica , el ayuno y las dietas cetogénicas . [13] Se ha descubierto que el compuesto actúa como inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) . [13] A través de la inhibición de las isoenzimas HDAC2 y HDAC3 de clase I de HDAC , se ha descubierto que el ácido β-hidroxibutírico aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la señalización de TrkB en el hipocampo . [13] Además, un estudio con roedores encontró que el ejercicio prolongado aumenta las concentraciones plasmáticas de β-hidroxibutirato, lo que induce promotores del gen BDNF en el hipocampo. [13] Estos hallazgos pueden tener relevancia clínica en el tratamiento de la depresión , la ansiedad y el deterioro cognitivo . [13]
En pacientes con epilepsia que siguen una dieta cetogénica, los niveles sanguíneos de β-hidroxibutirato se correlacionan mejor con el grado de control de las convulsiones . El umbral para un efecto anticonvulsivo óptimo parece ser de aproximadamente 4 mmol/L. [14]
El ácido β-hidroxibutírico es el precursor de los poliésteres, que son plásticos biodegradables . Este polímero, poli(3-hidroxibutirato) , también es producido naturalmente por la bacteria Alcaligenes eutrophus . [15]
El β-hidroxibutirato se puede extraer del poli (3-hidroxibutirato) mediante hidrólisis ácida . [dieciséis]
La concentración de β-hidroxibutirato en el plasma sanguíneo se mide mediante una prueba que utiliza la β-hidroxibutirato deshidrogenasa , con NAD + como cofactor aceptor de electrones. La conversión de β-hidroxibutirato a acetoacetato, que es catalizada por esta enzima, reduce el NAD + a NADH , generando un cambio eléctrico; la magnitud de este cambio puede usarse luego para extrapolar la cantidad de β-hidroxibutirato en la muestra.
El deterioro metabólico desvía la metilcrotonil CoA a 3-hidroxiisovaleril CoA en una reacción catalizada por la enoil-CoA hidratasa (22, 23). La acumulación de 3-hidroxiisovaleril CoA puede inhibir la respiración celular, ya sea directamente o mediante efectos en las proporciones de acil CoA:CoA libre, si no se produce un mayor metabolismo y desintoxicación de 3-hidroxiisovaleril CoA (22). La transferencia a carnitina por 4 carnitina acil-CoA transferasas distribuidas en compartimentos subcelulares probablemente sirve como un reservorio importante para restos acilo (39-41). Es probable que la 3-hidroxiisovaleril CoA sea desintoxicada por la carnitina acetiltransferasa, produciendo 3HIA-carnitina, que se transporta a través de la membrana mitocondrial interna (y, por lo tanto, efectivamente fuera de las mitocondrias) a través de la translocasa de carnitina-acilcarnitina (39). Se cree que la 3HIA-carnitina es desacilada directamente por una hidrolasa a 3HIA o sufre un segundo intercambio de CoA para formar nuevamente 3-hidroxiisovaleril CoA seguido de la liberación de 3HIA y CoA libre por una tioesterasa.