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Cazando

La Huntingtina (Htt) es la proteína codificada en humanos por el gen HTT , también conocido como gen IT15 ("transcripción interesante 15"). [5] La HTT mutada es la causa de la enfermedad de Huntington (EH) y se ha investigado por este papel y también por su implicación en el almacenamiento de la memoria a largo plazo. [6]

Tiene una estructura variable, ya que los numerosos polimorfismos del gen pueden dar lugar a un número variable de residuos de glutamina presentes en la proteína. En su forma natural (normal), el locus polimórfico contiene entre 6 y 35 residuos de glutamina. Sin embargo, en individuos afectados por la enfermedad de Huntington (un trastorno genético autosómico dominante ), el locus polimórfico contiene más de 36 residuos de glutamina (la longitud de repetición más alta reportada es de aproximadamente 250). [7] Su nombre de uso común se deriva de esta enfermedad; anteriormente, se utilizaba habitualmente la etiqueta IT15 .

La masa de la proteínahuntintina depende en gran medida de la cantidad de residuos de glutamina que tenga; la masa prevista es de alrededor de 350  kDa . Generalmente se acepta que la Huntingtina normal tiene un tamaño de 3144 aminoácidos. Se desconoce la función exacta de esta proteína, pero juega un papel importante en las células nerviosas . Dentro de las células, la Huntingtina puede estar involucrada o no en la señalización, el transporte de materiales, la unión de proteínas y otras estructuras, y la protección contra la apoptosis , una forma de muerte celular programada . La proteína Huntingtina es necesaria para el desarrollo normal antes del nacimiento . [8] Se expresa en muchos tejidos del cuerpo, observándose los niveles más altos de expresión en el cerebro.

Gene

El extremo 5' (cinco extremos primarios) del gen HTT tiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica el aminoácido glutamina , que se repite varias veces. Esta región se llama repetición de trinucleótidos . El recuento habitual de repeticiones CAG es de entre siete y 35 repeticiones.

El gen HTT se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16,3, desde el par de bases 3.074.510 hasta el par de bases 3.243.960. [9]

Proteína

Función

La función de la Huntingtina (Htt) no se comprende bien, pero participa en el transporte axonal . [10] La Huntingtina es esencial para el desarrollo y su ausencia es letal en ratones. [8] La proteína no tiene homología de secuencia con otras proteínas y se expresa altamente en neuronas y testículos en humanos y roedores. [11] La Huntingtina regula positivamente la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a nivel de transcripción, pero no se ha determinado el mecanismo por el cual la Huntingtina regula la expresión génica. [12] A partir de estudios de inmunohistoquímica , microscopía electrónica y fraccionamiento subcelular de la molécula, se ha descubierto que la Huntingtina está asociada principalmente con vesículas y microtúbulos . [13] [14] Estos parecen indicar un papel funcional en el anclaje citoesquelético o el transporte de mitocondrias . La proteína Htt participa en el tráfico de vesículas, ya que interactúa con HIP1, una proteína de unión a clatrina , para mediar en la endocitosis , el tráfico de materiales hacia una célula. [15] [16] También se ha demostrado que la cazatina desempeña un papel en el establecimiento de la polaridad epitelial a través de su interacción con RAB11A . [17]

Interacciones

Se ha descubierto que la Huntingtina interactúa directamente con al menos otras 19 proteínas , de las cuales seis se utilizan para la transcripción, cuatro para el transporte, tres para la señalización celular y otras seis de función desconocida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 y CGI). -125). [18] Se han encontrado más de 100 proteínas que interactúan, como la proteína 1 asociada a la Huntingtina (HAP1) y la proteína 1 que interactúa con la Huntingtina (HIP1), que generalmente se encontraron mediante detección de dos híbridos y se confirmaron mediante inmunoprecipitación . [19] [20]

También se ha demostrado que la cazatina interactúa con:

Disfunción mitocondrial

La Huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño oxidativo del ADN ATM . La Huntingtina mutante (mHtt) desempeña un papel clave en la disfunción mitocondrial que implica la inhibición del transporte de electrones mitocondrial , niveles más altos de especies reactivas de oxígeno y un aumento del estrés oxidativo . [32] [33] La promoción del daño oxidativo al ADN puede contribuir a la patología de la enfermedad de Huntington . [34]

Significación clínica

La enfermedad de Huntington (EH) es causada por una forma mutada del gen de la Huntingtina, donde un exceso (más de 36) repeticiones CAG da como resultado la formación de una proteína inestable. [35] Estas repeticiones expandidas conducen a la producción de una proteínahuntintina que contiene un tracto de poliglutamina anormalmente largo en el extremo N. Esto lo convierte en parte de una clase de trastornos neurodegenerativos conocidos como trastornos de repetición de trinucleótidos o trastornos de poliglutamina. La secuencia clave que se encuentra en la enfermedad de Huntington es una expansión repetida de trinucleótidos de residuos de glutamina que comienza en el aminoácido 18. En personas no afectadas, contiene entre 9 y 35 residuos de glutamina sin efectos adversos. [5] Sin embargo, 36 o más residuos producen una forma mutante errónea de Htt (mHtt). La penetrancia reducida se encuentra en los tiempos 36 a 39. [36]

Las enzimas de la célula a menudo cortan esta proteína alargada en fragmentos. Los fragmentos de proteínas forman grupos anormales, conocidos como inclusiones intranucleares neuronales (NII), dentro de las células nerviosas, y pueden atraer otras proteínas normales hacia los grupos. Se pensaba que la presencia característica de estos cúmulos en los pacientes contribuía al desarrollo de la enfermedad de Huntington. [37] Sin embargo, investigaciones posteriores plantearon dudas sobre el papel de las inclusiones (grumos) al mostrar que la presencia de NII visibles extendía la vida de las neuronas y actuaba para reducir lahuntintina mutante intracelular en las neuronas vecinas. [38] Un factor de confusión es que ahora se reconoce que la proteína mutante forma diferentes tipos de agregados, incluidos depósitos de proteínas que son demasiado pequeños para ser reconocidos como depósitos visibles en los estudios mencionados anteriormente. [39] La probabilidad de muerte neuronal sigue siendo difícil de predecir. Probablemente sean importantes múltiples factores, entre ellos: (1) la longitud de las repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina y (2) la exposición de la neurona a la proteína Huntingtina mutante intracelular difusa. Las NII (aglutinación de proteínas) pueden ser útiles como mecanismo de afrontamiento (y no simplemente como mecanismo patogénico) para detener la muerte neuronal al disminuir la cantidad de Huntingtina difusa. [40] Es particularmente probable que este proceso ocurra principalmente en el cuerpo estriado (una parte del cerebro que coordina el movimiento) y en la corteza frontal (una parte del cerebro que controla el pensamiento y las emociones).

Las personas con 36 a 40 repeticiones CAG pueden desarrollar o no los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con más de 40 repeticiones desarrollarán el trastorno durante una vida normal. Cuando hay más de 60 repeticiones CAG, la persona desarrolla una forma grave de EH conocida como EH juvenil . Por tanto, el número de repeticiones CAG (la secuencia que codifica el aminoácido glutamina) influye en la edad de aparición de la enfermedad. No se ha diagnosticado ningún caso de EH con un recuento inferior a 36. [36]

A medida que el gen alterado pasa de una generación a la siguiente, el tamaño de la expansión de la repetición CAG puede cambiar; a menudo aumenta de tamaño, especialmente cuando se hereda del padre. No se ha informado que las personas con 28 a 35 repeticiones CAG desarrollen el trastorno, pero sus hijos corren el riesgo de padecer la enfermedad si aumenta la expansión de las repeticiones.

Referencias

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Otras lecturas

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