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Proteína 1 que interactúa con la Huntingtina

La proteína 1 que interactúa con la Huntingtina, también conocida como HIP-1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HIP1.

Hip-1 es una proteína que interactúa con la proteínahuntingtina . Se sabe que contiene un dominio homólogo a los dominios efectores de muerte (DED) que se encuentran en las proteínas implicadas en la apoptosis . Se cree que la acumulación de altos niveles de la forma libre de esta proteína (libre, es decir, disociada de la Huntingtina y libre para unirse a otras proteínas clave) en la célula es uno de los mecanismos por los cuales se produce la muerte de las células neuronales en Enfermedad de Huntington (a través de la ruta caspasa -3). El papel de Hip-1 en la muerte celular mediada por caspasas aún no está claro.

Descubrimiento

La proteína 1 que interactúa con la Huntingtina (HIP1) fue identificada por primera vez por Wanker et al. en 1997. [5]

Función

Se descubrió que HIP1 se une a Htt de una manera dependiente del N-terminal y se colocaliza con Htt en el SNC, aunque no se identificó la naturaleza de esta interacción con respecto a muHtt. Desde entonces, se ha descubierto que la expansión de CAG observada con muHtt da como resultado una menor afinidad de unión por HIP1, provocando así una interrupción de la función habitual de HIP1 y también un aumento de HIP1 libre. [6] Es probable que esta disminución de la afinidad desempeñe un papel en la mediación de la patogénesis de la EH, debido a la pérdida de la integridad citoesquelética y la inducción de la apoptosis. El efecto proapoptótico de HIP1 puede implicar la activación de caspasa-8 y un nuevo interactor de proteína HIP1, HIPPI. [7] La ​​actividad no patológica de HIP1 incluye el ensamblaje de clatrina mediante la interacción con cadenas ligeras de clatrina. [8] HIP1 es el homólogo humano de Sla2p, una proteína de membrana en la periferia. [9] Sla2p es una proteína de unión a actina implicada en la endocitosis, lo que indica que HIP1 desempeña esta función. Más detalles que sugieren un papel importante de Hip-1 en la endocitosis provienen de estudios de unión que analizan la unión de Hip-1 a la actina. La unión de actina por Hip-1 se altera dependiendo de si la clatrina también está unida a Hip-1.

Significación clínica

También se ha descubierto que HIP1 está sobreexpresado en algunos cánceres, incluido un subconjunto de cánceres colorrectales y de próstata. [10] Esto es de interés específico porque la progresión de la enfermedad del cáncer de próstata implica una transcripción/expresión alterada del receptor de andrógenos (AR). [11] El AR es un factor de transcripción del receptor de hormona nuclear que contiene repeticiones de poliglutamina. En 2005, Mills y sus colegas demostraron que HIP1 es capaz de regular la transcripción de receptores hormonales a través del elemento de respuesta a andrógenos (ARE) y también altera la tasa de degradación del AR. [12] Es probable que HIP1 también sea capaz de regular, o al menos interactuar con proteínas que también poseen ARE.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000127946 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000039959 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (marzo de 1997). "HIP-I: una proteína que interactúa con la Huntingtina aislada por el sistema de dos híbridos de levadura". Genética Molecular Humana . 6 (3): 487–95. doi : 10.1093/hmg/6.3.487 . PMID  9147654.
  6. ^ Hackam AS, Yassa AS, Singaraja R, Metzler M, Gutekunst CA, Gan L, Warby S, Wellington CL, Vaillancourt J, Chen N, Gervais FG, Raymond L, Nicholson DW, Hayden MR (diciembre de 2000). "La proteína 1 que interactúa con la cazatina induce la apoptosis a través de un nuevo dominio efector de muerte dependiente de caspasa". La Revista de Química Biológica . 275 (52): 41299–308. doi : 10.1074/jbc.M008408200 . PMID  11007801.
  7. ^ Gervais FG, Singaraja R, Xanthoudakis S, Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M, Hackam AS, Tam J, Vaillancourt JP, Houtzager V, Rasper DM, Roy S, Hayden MR, Nicholson DW (febrero de 2002). "Reclutamiento y activación de caspasa-8 por la proteína Hip-1 que interactúa con la cazatina y un nuevo socio Hippi". Biología celular de la naturaleza . 4 (2): 95-105. doi :10.1038/ncb735. PMID  11788820. S2CID  10439592.
  8. ^ Legendre-Guillemin V, Metzler M, Lemaire JF, Philie J, Gan L, Hayden MR, McPherson PS (febrero de 2005). "La proteína 1 que interactúa con la cazatina (HIP1) regula el ensamblaje de clatrina mediante la unión directa a la región reguladora de la cadena ligera de clatrina". La Revista de Química Biológica . 280 (7): 6101–8. doi : 10.1074/jbc.M408430200 . PMID  15533941.
  9. ^ Holzmann C, Schmidt T, Thiel G, Epplen JT, Riess O (agosto de 2001). "Caracterización funcional del promotor del gen de la enfermedad de Huntington humana". Investigación del cerebro. Investigación molecular del cerebro . 92 (1–2): 85–97. doi :10.1016/s0169-328x(01)00149-8. PMID  11483245.
  10. ^ Rao DS, Hyun TS, Kumar PD, Mizukami IF, Rubin MA, Lucas PC, Sanda MG, Ross TS (agosto de 2002). "La proteína 1 que interactúa con lahuntingtina se sobreexpresa en el cáncer de próstata y colon y es fundamental para la supervivencia celular". La Revista de Investigación Clínica . 110 (3): 351–60. doi :10.1172/JCI15529. PMC 151092 . PMID  12163454. 
  11. ^ Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL (enero de 2004). "Determinantes moleculares de la resistencia a la terapia antiandrógena". Medicina de la Naturaleza . 10 (1): 33–9. doi :10.1038/nm972. PMID  14702632. S2CID  1182764.
  12. ^ Mills IG, Gaughan L, Robson C, Ross T, McCracken S, Kelly J, Neal DE (julio de 2005). "La proteína 1 que interactúa con la cazatina modula la actividad transcripcional de los receptores de hormonas nucleares". La revista de biología celular . 170 (2): 191–200. doi :10.1083/jcb.200503106. PMC 2171420 . PMID  16027218.