La proteína 1 asociada a la Huntingtina ( HAP1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAP1 . [1] [2] Se descubrió que esta proteína se une a la proteínahuntingtina mutante ( mHtt) en proporción al número de glutaminas presentes en la región repetida de glutamina.
La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas estriatales , es causada por una expansión de un tracto de poliglutamina en la proteína Huntingtina de la EH. Este gen codifica una proteína que interactúa con la Huntingtina, con dos proteínas citoesqueléticas ( dinactina y proteína autoantígeno pericentriolar 1 ) y con un sustrato de tirosina quinasa regulado por el factor de crecimiento de hepatocitos ( HGS ). Las interacciones con proteínas citoesqueléticas y un sustrato de quinasa sugieren un papel de esta proteína en el tráfico vesicular o el transporte de orgánulos. [3]
La proteína 1 asociada a la Huntingtina tiene dos subtipos; HAP1A y HAP1B. [4]
HAP1 interactúa preferentemente con muHtt de manera dependiente de poliQ. Desde entonces se han caracterizado su localización y sus posibles compañeros de interacción (distintos de Htt), aclarando así un posible papel de esta proteína en la patogénesis de la EH. Martín y col. [5] demostraron que HAP1 se localiza en el huso mitótico de las células estriatales en división y en los endosomas , microtúbulos y vesículas asociados en el prosencéfalo basal y las neuronas estriatales, donde HAP1B se expresa preferentemente. Además, Page y colegas [6] identificaron ARNm de HAP1 en los siguientes núcleos límbicos del prosencéfalo: amígdala , núcleo accumbens , giro dentado , núcleos septales , núcleo del lecho de la estría terminal e hipotálamo . También identificaron HAP1 en numerosas áreas de la corteza , incluida la corteza cingulada anterior y la corteza límbica .
La ubicación subcelular de HAP1 se parece mucho a la de Htt. Gutekunst y sus colegas [7] utilizaron el marcaje con inmunooro para identificar la localización subcelular tanto de HAP1 como de muHtt, e identificaron una estrecha similitud en la distribución de las dos proteínas. No encontraron marcado HAP1 en agregados de proteínas en el citoplasma y postularon que esto indicaba HAP1 en la patogénesis de la EH relacionada con preagregados .
El papel de HAP1 en la patogénesis de la EH puede implicar una aberración de los procesos del ciclo celular , ya que se ha observado una alta inmunotinción de HAP1 durante el ciclo celular. Puede tener un papel en la orientación del huso, la estabilización de los microtúbulos o el movimiento de los cromosomas. Más importante aún, HAP1 también puede alterar la endocitosis , como se ha detectado en vesículas involucradas en las primeras etapas de este proceso. Es posible que la actividad no patógena de HAP1 sea el tráfico intracelular y que éste se vea perturbado tras su asociación con mHtt. HAP1 también interactúa con proteínas distintas de Htt y es probable que su función esté alterada en la patogénesis de la EH. Estos incluyen la dinactina p150Glued, una proteína accesoria de dineína citoplasmática implicada en el transporte retrógrado de orgánulos, y una proteína similar a la cinesina, que es otra proteína mediadora del transporte.
HAP1 también muestra un patrón de distribución en el SNC similar al de la óxido nítrico sintasa neural ( nNos ), especialmente en ambos núcleos pedunculopontinos , el núcleo supraóptico y el bulbo olfatorio . La posible importancia de esta interacción es que una mayor interacción de HAP1 con muHtt también puede aumentar el óxido nítrico (NO), facilitando así el daño neuronal. [8]
HAP1 también interactúa con otros factores implicados en el tráfico vesicular, incluidos el receptor GABAA , Rho-GEF y HGS .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .