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Virus del Ébola en Zaire

El virus del Ébola de Zaire , más comúnmente conocido como virus del Ébola ( / i ˈ b oʊ l ə , ɪ - / ; EBOV ), es una de las seis especies conocidas dentro del género Ebolavirus . [1] Cuatro de los seis virus del Ébola conocidos, incluido el EBOV, causan una fiebre hemorrágica grave y a menudo mortal en humanos y otros mamíferos , conocida como enfermedad del virus del Ébola (EVE). El virus del Ébola ha causado la mayoría de las muertes humanas por EVE y fue la causa de la epidemia de 2013-2016 en África occidental , [2] que resultó en al menos 28.646 casos sospechosos y 11.323 muertes confirmadas. [3] [4]

El virus del Ébola y su género fueron nombrados originalmente por Zaire (ahora la República Democrática del Congo ), el país donde fue descrito por primera vez , [1] y al principio se sospechó que era una nueva "cepa" del virus Marburg estrechamente relacionado . [5] [6] El virus fue renombrado "virus del Ébola" en 2010 para evitar confusiones. El virus del Ébola es el único miembro de la especie Zaire ebolavirus , que está asignada al género Ebolavirus , familia Filoviridae , orden Mononegavirales . Los miembros de la especie se llaman Zaire ebolavirus. [1] [7] Se cree que el reservorio natural del virus del Ébola son los murciélagos , particularmente los murciélagos frugívoros , [8] y se transmite principalmente entre humanos y de animales a humanos a través de fluidos corporales . [9]

El genoma del virus del Ébola es un ARN monocatenario de aproximadamente 19.000 nucleótidos de longitud. Codifica siete proteínas estructurales : nucleoproteína (NP), cofactor de la polimerasa (VP35), (VP40), GP, activador de la transcripción (VP30), VP24 y ARN polimerasa dependiente de ARN (L). [10]

Debido a su alta tasa de mortalidad (hasta 83 a 90 por ciento), [11] [12] el EBOV también está catalogado como un agente selecto , un patógeno del Grupo de Riesgo 4 de la Organización Mundial de la Salud (que requiere contención equivalente al Nivel 4 de Bioseguridad ), un patógeno prioritario de Categoría A de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. / Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , un agente de bioterrorismo de Categoría A de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. y un agente biológico para el control de exportaciones por el Grupo de Australia . [ cita requerida ]

Estructura

Árbol filogenético que compara los virus del Ébola y los virus de Marburgo. Los números indican el porcentaje de confianza de las ramas.
Una micrografía electrónica de barrido coloreada del virus.

El virus del Ébola transporta un genoma de ARN de sentido negativo en viriones que son cilíndricos/tubulares y contienen componentes de  envoltura, matriz y nucleocápside virales . Los cilindros generales tienen generalmente aproximadamente 80 nm de diámetro y tienen una glicoproteína (GP) codificada por el virus que se proyecta como espigas de 7 a 10 nm de largo desde su superficie de bicapa lipídica. [13] Los cilindros tienen una longitud variable, típicamente 800 nm, pero a veces hasta 1000 nm de largo. La envoltura viral externa del virión se deriva de la gemación de dominios de la membrana de la célula huésped en la que se han insertado las espigas de GP durante su biosíntesis. Las moléculas individuales de GP aparecen con espaciamientos de aproximadamente 10 nm. Las proteínas virales VP40 y VP24 se encuentran entre la envoltura y la nucleocápside (ver a continuación), en el espacio de la matriz . [14] En el centro de la estructura del virión se encuentra la nucleocápside , que está compuesta por una serie de proteínas virales unidas a un ARN lineal de sentido negativo de 18-19 kb sin poliadenilación 3' ni protección 5' (ver a continuación); el ARN está enrollado helicoidalmente y forma un complejo con las proteínas NP, VP35, VP30 y L; esta hélice tiene un diámetro de 80 nm. [15] [16] [17]

La forma general de los viriones después de la purificación y visualización (por ejemplo, por ultracentrifugación y microscopía electrónica , respectivamente) varía considerablemente; los cilindros simples son mucho menos frecuentes que las estructuras que muestran dirección invertida, ramas y bucles (por ejemplo, formas de U, cayado de pastor , 9 o perno de ojo , u otras apariencias circulares/enrolladas), cuyo origen puede estar en las técnicas de laboratorio aplicadas. [18] [19] La característica estructura "filiforme" es, sin embargo, una característica morfológica más general de los filovirus (junto con su envoltura viral decorada con GP, ​​nucleocápside de ARN, etc.). [18]

Genoma

Cada virión contiene una molécula de ARN monocatenario lineal de sentido negativo, de 18.959 a 18.961 nucleótidos de longitud. [20] El extremo 3′ no está poliadenilado y el extremo 5′ no está cubierto. Este genoma viral codifica siete proteínas estructurales y una proteína no estructural. El orden de los genes es 3′ – líder – NP – VP35 – VP40 – GP/sGP – VP30 – VP24 – L – trailer – 5′; siendo el líder y el trailer regiones no transcritas, que llevan señales importantes para controlar la transcripción, replicación y empaquetamiento de los genomas virales en nuevos viriones. Se han identificado secciones de los genes NP, VP35 y L de los filovirus como endógenas en los genomas de varios grupos de pequeños mamíferos. [21] [22] [23]

Se encontró que 472 nucleótidos del extremo 3' y 731 nucleótidos del extremo 5' son suficientes para la replicación de un "minigenoma" viral, aunque no suficientes para la infección. [18] La secuenciación del virus de 78 pacientes con enfermedad confirmada por el virus del Ébola, que representan más del 70% de los casos diagnosticados en Sierra Leona desde fines de mayo hasta mediados de junio de 2014, [24] [25] proporcionó evidencia de que el brote de 2014 ya no estaba siendo alimentado por nuevos contactos con su reservorio natural. Usando tecnología de secuenciación de tercera generación , los investigadores pudieron secuenciar muestras tan rápido como 48 horas. [26] Al igual que otros virus de ARN, [24] el virus del Ébola muta rápidamente, tanto dentro de una persona durante la progresión de la enfermedad como en el reservorio entre la población humana local. [25] La tasa de mutación observada de 2.0 x 10 −3 sustituciones por sitio por año es tan rápida como la de la influenza estacional . [27]

Entrada

PNJ1

Hay dos candidatos para las proteínas de entrada a la célula huésped. La primera es una proteína transportadora de colesterol, la Niemann–Pick C1 ( NPC1 ) codificada por el huésped, que parece ser esencial para la entrada de los viriones del Ébola en la célula huésped y para su replicación final. [28] [29] En un estudio, los ratones a los que se les había eliminado una copia del gen NPC1 mostraron una tasa de supervivencia del 80 por ciento quince días después de la exposición al virus del Ébola adaptado al ratón, mientras que solo el 10 por ciento de los ratones no modificados sobrevivieron durante tanto tiempo. [28] En otro estudio, se demostró que pequeñas moléculas inhiben la infección por el virus del Ébola al evitar que la glicoproteína de la envoltura viral (GP) se una a NPC1. [29] [30] Por lo tanto, se demostró que NPC1 es fundamental para la entrada de este filovirus , porque media la infección uniéndose directamente a la GP viral. [29]

Cuando las células de individuos de tipo C de Niemann-Pick que carecían de este transportador se expusieron al virus del Ébola en el laboratorio, las células sobrevivieron y parecieron inmunes al virus, lo que indica además que el Ébola depende del NPC1 para entrar en las células; [28] Se conjeturó que las mutaciones en el gen NPC1 en humanos eran un posible modo de hacer que algunos individuos fueran resistentes a esta enfermedad viral mortal. Los mismos estudios describieron resultados similares con respecto al papel del NPC1 en la entrada del virus de Marburgo , un filovirus relacionado . [28] Un estudio adicional también ha presentado evidencia de que el NPC1 es el receptor crítico que media la infección del Ébola a través de su unión directa al GP viral, y que es el segundo dominio "lisosomal" del NPC1 el que media esta unión. [31]

El segundo candidato es TIM-1 (también conocido como HAVCR1 ). [32] Se ha demostrado que TIM-1 se une al dominio de unión del receptor de la glicoproteína EBOV, para aumentar la receptividad de las células Vero . Silenciar su efecto con ARNi impidió la infección de las células Vero . TIM1 se expresa en tejidos que se sabe que se ven gravemente afectados por la lisis de EBOV (tráquea, córnea y conjuntiva). Un anticuerpo monoclonal contra el dominio IgV de TIM-1, ARD5, bloqueó la unión y la infección de EBOV. En conjunto, estos estudios sugieren que NPC1 y TIM-1 pueden ser objetivos terapéuticos potenciales para un fármaco antiviral contra el ébola y como base para un ensayo de diagnóstico rápido de campo. [ cita requerida ]

Replicación

Dibujo transversal de la partícula del virus del Ébola, con las estructuras de las principales proteínas mostradas y etiquetadas al costado. Los círculos pálidos representan dominios demasiado flexibles para ser observados en la estructura experimental. Dibujo de David Goodsell a partir de los archivos PDB 3csy, 4ldd, 4qb0, 3vne, 3fke y 2i8b.

Al ser acelulares, los virus como el ébola no se replican a través de ningún tipo de división celular; en cambio, utilizan una combinación de enzimas codificadas por el huésped y por el virus, junto con las estructuras de la célula huésped, para producir múltiples copias de sí mismos. Estas luego se autoensamblan en estructuras macromoleculares virales en la célula huésped. [33] El virus completa una serie de pasos cuando infecta cada célula individual. El virus comienza su ataque uniéndose a los receptores del huésped a través del peplómero de superficie de la glicoproteína (GP) y es endocitado en macropinosomas en la célula huésped. [34] Para penetrar en la célula, la membrana viral se fusiona con la membrana de la vesícula y la nucleocápside se libera en el citoplasma . El ssRNA genómico de sentido negativo encapsidado se utiliza como plantilla para la síntesis (3'–5') de ARNm poliadenilados, monocistrónicos y, utilizando los ribosomas de la célula huésped, las moléculas de ARNt, etc., el ARNm se traduce en proteínas virales individuales. [35] [36] [37]

Estas proteínas virales se procesan: un precursor de la glicoproteína (GP0) se escinde en GP1 y GP2, que luego se glucosilan intensamente utilizando enzimas celulares y sustratos. Estas dos moléculas se ensamblan, primero en heterodímeros y luego en trímeros para dar los peplómeros de superficie. El precursor de la glicoproteína secretada (sGP) se escinde en sGP y péptido delta, los cuales se liberan de la célula. A medida que aumentan los niveles de proteína viral, se produce un cambio de traducción a replicación. Utilizando el ARN genómico de sentido negativo como plantilla, se sintetiza un +ssRNA complementario; este se utiliza luego como plantilla para la síntesis de nuevo (-)ssRNA genómico, que se encapsida rápidamente. Las nucleocápsides y las proteínas de la envoltura recién formadas se asocian en la membrana plasmática de la célula huésped; se produce la gemación , destruyendo la célula. [ cita requerida ]

Ecología

El virus del Ébola es un patógeno zoonótico . Se ha informado de que los huéspedes intermediarios son "diversas especies de murciélagos frugívoros... en toda África central y subsahariana". Se ha detectado evidencia de infección en murciélagos a través de medios moleculares y serológicos. Sin embargo, no se han aislado virus del Ébola en murciélagos. [8] [38] Los huéspedes finales son los humanos y los grandes simios, infectados a través del contacto con murciélagos o a través de otros huéspedes finales. Se ha informado de que los cerdos en Filipinas están infectados con el virus Reston , por lo que pueden existir otros huéspedes provisionales o amplificadores. [38] Los brotes del virus del Ébola tienden a ocurrir cuando las temperaturas son más bajas y la humedad es más alta de lo habitual en África. [39] Incluso después de que una persona se recupera de la fase aguda de la enfermedad, el virus del Ébola sobrevive durante meses en ciertos órganos como los ojos y los testículos. [40]

Enfermedad por el virus del Ébola

El virus del Ébola del Zaire es uno de los cuatro virus del Ébola que se sabe que causan enfermedades en los seres humanos. Tiene la tasa de letalidad más alta de estos virus del Ébola, con un promedio del 83 por ciento desde los primeros brotes en 1976, aunque se registró una tasa de letalidad de hasta el 90 por ciento en un brote en la República del Congo entre diciembre de 2002 y abril de 2003. También ha habido más brotes de virus del Ébola del Zaire que de cualquier otro virus del Ébola. El primer brote ocurrió el 26 de agosto de 1976 en Yambuku . [41] El primer caso registrado fue Mabalo Lokela, un maestro de escuela de 44 años. Los síntomas se parecían a la malaria , y los pacientes posteriores recibieron quinina . La transmisión se ha atribuido a la reutilización de agujas no esterilizadas y al contacto personal cercano, fluidos corporales y lugares que la persona ha tocado. Durante el brote de ébola de 1976 en Zaire , Ngoy Mushola viajó de Bumba a Yambuku , donde registró la primera descripción clínica de la enfermedad en su diario:

La enfermedad se caracteriza por una temperatura alta de alrededor de 39°C, hematemesis , diarrea con sangre, dolor abdominal retroesternal, postración con articulaciones "pesadas" y muerte de rápida evolución después de una media de tres días. [42]

Desde la primera descripción clínica registrada de la enfermedad en 1976 en Zaire, el reciente brote de ébola que comenzó en marzo de 2014 alcanzó proporciones epidémicas y, hasta enero de 2015, ha matado a más de 8000 personas. Este brote se centró en África occidental, una zona que no había sido afectada anteriormente por la enfermedad. El saldo fue especialmente grave en tres países: Guinea, Liberia y Sierra Leona. También se notificaron algunos casos en países fuera de África occidental, todos relacionados con viajeros internacionales que estuvieron expuestos en las regiones más afectadas y que luego mostraron síntomas de fiebre del ébola después de llegar a sus destinos. [43]

La gravedad de la enfermedad en los seres humanos varía ampliamente, desde una rápida fatalidad hasta una enfermedad leve o incluso una respuesta asintomática. [44] Los estudios de brotes a finales del siglo XX no lograron encontrar una correlación entre la gravedad de la enfermedad y la naturaleza genética del virus. Por lo tanto, se sospechó que la variabilidad en la gravedad de la enfermedad se correlacionaba con diferencias genéticas en las víctimas. Esto ha sido difícil de estudiar en modelos animales que responden al virus con fiebre hemorrágica de manera similar a los seres humanos, porque los modelos de ratón típicos no responden de esa manera y no se dispone fácilmente de la gran cantidad necesaria de sujetos de prueba adecuados. A finales de octubre de 2014, una publicación informó sobre un estudio de la respuesta a una cepa de ébolavirus de Zaire adaptada al ratón presentada por una población genéticamente diversa de ratones que se crió para tener una gama de respuestas al virus que incluye la fatalidad por fiebre hemorrágica. [45]

Vacuna

En diciembre de 2016, un estudio determinó que la vacuna VSV-EBOV tenía una eficacia del 70 al 100 % contra el virus del ébola de Zaire (no el virus del ébola de Sudán ), lo que la convirtió en la primera vacuna contra la enfermedad. [46] [47] La ​​Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó la vacuna VSV-EBOV en diciembre de 2019. [48]

Historia y nomenclatura

Virus de Marburgo

El virus del Ébola fue identificado por primera vez como una posible nueva "cepa" del virus de Marburgo en 1976. [5] [6] [49] El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) identifica al virus del Ébola como la especie Zaire ebolavirus , que forma parte del género Ebolavirus , familia Filoviridae , orden Mononegavirales . El nombre "virus del Ébola" se deriva del río Ébola (un río que al principio se pensó que estaba muy cerca del área de la República Democrática del Congo , anteriormente llamada Zaire , donde ocurrió el brote del virus del Ébola de Zaire en 1976 ) y del sufijo taxonómico virus . [1] [5] [6] [50]

En 1998, el nombre del virus fue cambiado a "Zaire Ebola virus" [51] [52] y en 2002 a la especie Zaire ebolavirus . [53] [54] Sin embargo, la mayoría de los artículos científicos continuaron haciendo referencia al "virus del Ébola" o usaron los términos "virus del Ébola" y " Zaire ebolavirus " en paralelo. En consecuencia, en 2010, un grupo de investigadores recomendó que se adoptara el nombre "virus del Ébola" para una subclasificación dentro de la especie Zaire ebolavirus , con la abreviatura correspondiente EBOV. [1] Las abreviaturas anteriores para el virus eran EBOV-Z (para "virus del Ébola Zaire") y ZEBOV (para "virus del Ébola Zaire" o " Zaire ebolavirus "). En 2011, el ICTV rechazó explícitamente una propuesta (2010.010bV) para reconocer este nombre, ya que el ICTV no designa nombres para subtipos, variantes, cepas u otras agrupaciones a nivel de subespecie. [55] En la actualidad, el ICTV no reconoce oficialmente al "virus del Ébola" como un rango taxonómico, sino que continúa utilizando y recomendando solo la designación de especie Zaire ebolavirus . [56] El prototipo del virus del Ébola, variante Mayinga (EBOV/May), recibió su nombre de Mayinga N'Seka, una enfermera que murió durante el brote de Zaire de 1976. [1] [57] [58]

El nombre Zaire ebolavirus se deriva de Zaire y del sufijo taxonómico ebolavirus (que denota una especie de ebolavirus y hace referencia al río Ébola ). [1] De acuerdo con las reglas para la denominación de taxones establecidas por el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV), el nombre Zaire ebolavirus siempre debe escribirse con mayúscula inicial , en cursiva y debe ir precedido de la palabra "especie". Los nombres de sus miembros (Zaire ebolaviruses) deben escribirse con mayúscula inicial, no en cursiva y usarse sin artículos . [1]

Criterios de inclusión del virus

Un virus del género Ebolavirus es miembro de la especie Zaire ebolavirus si: [1]

Evolución

El virus del Ébola de Zaire se separó de sus ancestros entre 1960 y 1976. [59] La diversidad genética del virus del Ébola se mantuvo constante antes de 1900. [59] [60] Luego, alrededor de la década de 1960, probablemente debido al cambio climático o a las actividades humanas, la diversidad genética del virus disminuyó rápidamente y la mayoría de los linajes se extinguieron. [60] A medida que disminuye el número de huéspedes susceptibles, también lo hace el tamaño efectivo de la población y su diversidad genética. Este efecto de cuello de botella genético tiene implicaciones para la capacidad de la especie de causar la enfermedad del virus del Ébola en huéspedes humanos. [ cita requerida ]

Es probable que entre 1996 y 2001 se produjera un evento de recombinación entre linajes del virus del Ébola de Zaire en simios salvajes, lo que dio lugar a virus de progenie recombinantes. [61] Estos virus recombinantes parecen haber sido responsables de una serie de brotes entre humanos en África Central entre 2001 y 2003. [61]

El virus del Ébola de Zaire , variante Makona, causó el brote de 2014 en África occidental. [62] El brote se caracterizó por ser el caso más prolongado de transmisión de persona a persona de la especie viral. [62] En ese momento se observaron presiones para adaptarse al huésped humano, sin embargo, no se observaron cambios fenotípicos en el virus (como mayor transmisión o mayor evasión inmunológica por parte del virus). [ cita requerida ]

En la literatura

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Lectura adicional

Enlaces externos

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