stringtranslate.com

Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica ( BHE ) es un borde semipermeable altamente selectivo de células endoteliales que regula la transferencia de solutos y sustancias químicas entre el sistema circulatorio y el sistema nervioso central , protegiendo así al cerebro de sustancias dañinas o no deseadas en la sangre . [1] La barrera hematoencefálica está formada por células endoteliales de la pared capilar , pies terminales de astrocitos que envuelven el capilar y pericitos incrustados en la membrana basal capilar . [2] Este sistema permite el paso de algunas moléculas pequeñas por difusión pasiva , así como el transporte selectivo y activo de varios nutrientes, iones, aniones orgánicos y macromoléculas como la glucosa y los aminoácidos que son cruciales para la función neuronal. [3]

La barrera hematoencefálica restringe el paso de patógenos , la difusión de solutos en la sangre y moléculas grandes o hidrófilas al líquido cefalorraquídeo , al tiempo que permite la difusión de moléculas hidrófobas ( O2 , CO2 , hormonas) y pequeñas moléculas no polares. [4] [5] Las células de la barrera transportan activamente productos metabólicos como la glucosa a través de la barrera utilizando proteínas de transporte específicas . [6] La barrera también restringe el paso de factores inmunes periféricos, como moléculas de señalización, anticuerpos y células inmunes, al sistema nervioso central, aislando así al cerebro del daño debido a eventos inmunes periféricos. [7]

Las estructuras cerebrales especializadas que participan en la integración sensorial y secretora dentro de los circuitos neuronales cerebrales (los órganos circunventriculares y el plexo coroideo ) tienen, en contraste, capilares altamente permeables. [8]

Estructura

Parte de una red de capilares que irrigan las células cerebrales.
Los astrocitos tipo 1 rodean los capilares del cerebro.
Dibujo que muestra la constitución de los vasos sanguíneos dentro del cerebro.

La BHE resulta de la selectividad de las uniones estrechas entre las células endoteliales de los capilares cerebrales, restringiendo el paso de solutos. [1] En la interfaz entre la sangre y el cerebro, las células endoteliales están unidas continuamente por estas uniones estrechas, que están compuestas por subunidades más pequeñas de proteínas transmembrana , como ocludina , claudinas (como Claudin-5 ), molécula de adhesión de unión (como JAM-A). [6] Cada una de estas proteínas de unión estrecha está estabilizada a la membrana de la célula endotelial por otro complejo proteico que incluye proteínas de andamiaje como la proteína de unión estrecha 1 (ZO1) y proteínas asociadas. [6]

La BHE está compuesta por células endoteliales que restringen el paso de sustancias desde la sangre de manera más selectiva que las células endoteliales de los capilares en otras partes del cuerpo. [9] Las proyecciones de células astrocíticas llamadas pies astrocíticos (también conocidos como " glia limitante ") rodean las células endoteliales de la BHE, proporcionando soporte bioquímico a esas células. [10] La BHE es distinta de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo bastante similar , que es una función de las células coroideas del plexo coroideo , y de la barrera hematorretiniana , que puede considerarse parte de todo el reino de tales barreras. [11]

No todos los vasos del cerebro humano presentan propiedades de barrera hematoencefálica. Algunos ejemplos de ello son los órganos circunventriculares , el techo del tercer y cuarto ventrículos , los capilares de la glándula pineal en el techo del diencéfalo y la glándula pineal . La glándula pineal secreta la hormona melatonina "directamente en la circulación sistémica", [12] por lo que la melatonina no se ve afectada por la barrera hematoencefálica. [13]

Desarrollo

La barrera hematoencefálica parece estar funcionando en el momento del nacimiento. La glicoproteína P , un transportador , ya existe en el endotelio embrionario. [14]

La medición de la captación cerebral de diversos solutos transportados por la sangre mostró que las células endoteliales de los recién nacidos eran funcionalmente similares a las de los adultos, [15] lo que indica que una BHE selectiva está operativa al nacer.

En ratones, la pérdida de claudina-5 durante el desarrollo es letal y da como resultado un aflojamiento selectivo por tamaño (hasta 742 Da) de la BHE. [16] La eliminación en mosaico de claudina-5 en células endoteliales adultas (en ratones) revela una pérdida de la BHE de hasta una molécula de 10 kDa 6 días después de la eliminación de claudina-5 y letalidad después de 10 días después de la eliminación, lo que demuestra un papel crítico de la claudina-5 en la BHE adulta. [17]

Función

La barrera hematoencefálica actúa eficazmente para proteger el tejido cerebral de los patógenos circulantes y otras sustancias potencialmente tóxicas. [18] En consecuencia, las infecciones del cerebro transmitidas por la sangre son raras. [1] Las infecciones del cerebro que ocurren suelen ser difíciles de tratar. Los anticuerpos son demasiado grandes para atravesar la barrera hematoencefálica, y solo ciertos antibióticos pueden hacerlo. [19] En algunos casos, un fármaco debe administrarse directamente en el líquido cefalorraquídeo, donde puede entrar en el cerebro atravesando la barrera hematoencefálica . [20] [21]

Órganos circunventriculares

Los órganos circunventriculares (OCV) son estructuras individuales ubicadas adyacentes al cuarto ventrículo o tercer ventrículo en el cerebro, y se caracterizan por lechos capilares densos con células endoteliales permeables a diferencia de las de la barrera hematoencefálica. [22] [23] Entre los OVC que tienen capilares altamente permeables se incluyen el área postrema , el órgano subfornical , el órgano vascular de la lámina terminal , la eminencia media , la glándula pineal y tres lóbulos de la glándula pituitaria . [22] [24]

Los capilares permeables de los CVO sensoriales (área postrema, órgano subfornical, órgano vascular de la lámina terminal) permiten la detección rápida de señales circulantes en la sangre sistémica, mientras que los de los CVO secretores (eminencia media, glándula pineal, lóbulos pituitarios) facilitan el transporte de señales derivadas del cerebro a la sangre circulante. [22] [23] En consecuencia, los capilares permeables de los CVO son el punto de comunicación bidireccional sangre-cerebro para la función neuroendocrina . [22] [24] [25]

Zonas permeables especializadas

Las zonas fronterizas entre el tejido cerebral "detrás" de la barrera hematoencefálica y las zonas "abiertas" a las señales sanguíneas en ciertas OVC contienen capilares híbridos especializados que son más permeables que los capilares cerebrales típicos, pero no tan permeables como los capilares de las OVC. Dichas zonas existen en el borde del área postrema ( núcleo del tracto solitario [NTS]) [26] y la eminencia media (núcleo arqueado hipotalámico ) . [25] [27] Estas zonas parecen funcionar como regiones de tránsito rápido para las estructuras cerebrales involucradas en diversos circuitos neuronales (como el NTS y ​​el núcleo arqueado) para recibir señales sanguíneas que luego se transmiten a la salida neuronal. [25] [26] La zona capilar permeable compartida entre la eminencia media y el núcleo arqueado hipotalámico se ve aumentada por amplios espacios pericapilares, lo que facilita el flujo bidireccional de solutos entre las dos estructuras e indica que la eminencia media no es solo un órgano secretor, sino que también puede ser un órgano sensorial. [25] [27]

Investigación terapéutica

Como objetivo farmacológico

La barrera hematoencefálica está formada por el endotelio capilar cerebral y excluye del cerebro el 100% de los neuroterapéuticos de moléculas grandes y más del 98% de todos los fármacos de moléculas pequeñas. [28] Superar la dificultad de administrar agentes terapéuticos a regiones específicas del cerebro presenta un desafío importante para el tratamiento de la mayoría de los trastornos cerebrales. [29] [30] En su papel neuroprotector, la barrera hematoencefálica funciona para obstaculizar la administración de muchos agentes diagnósticos y terapéuticos potencialmente importantes al cerebro. Las moléculas terapéuticas y los anticuerpos que de otro modo podrían ser efectivos en el diagnóstico y la terapia no cruzan la BHE en cantidades adecuadas para ser clínicamente efectivos. [29] Para superar este problema, algunos péptidos capaces de cruzar naturalmente la BHE se han investigado ampliamente como un sistema de administración de fármacos. [31]

Los mecanismos para la acción de los fármacos en el cerebro implican pasar "a través" o "detrás" de la barrera hematoencefálica. Las modalidades de administración de fármacos al cerebro en dosis unitarias a través de la barrera hematoencefálica implican su alteración por medios osmóticos o bioquímicos mediante el uso de sustancias vasoactivas , como la bradicinina [32] o incluso mediante exposición localizada a ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) . [33]

Otros métodos utilizados para atravesar la BHE pueden implicar el uso de sistemas de transporte endógenos, incluidos los transportadores mediados por transportadores, como los transportadores de glucosa y aminoácidos, la transcitosis mediada por receptores para insulina o transferrina y el bloqueo de transportadores de eflujo activos como la p-glicoproteína . [29] Algunos estudios han demostrado que se ha descubierto que los vectores dirigidos a los transportadores de la BHE, como el receptor de transferrina , permanecen atrapados en las células endoteliales cerebrales de los capilares, en lugar de ser transportados a través de la BHE hasta el área objetivo. [29] [34]

Administración intranasal

El cerebro puede ser atacado de forma no invasiva a través del conducto nasal. Los fármacos que permanecen en el conducto después de la depuración mucociliar, ingresan al cerebro a través de tres vías: (1) nervio olfatorio-bulbo olfatorio-cerebro; (2) nervio trigémino-cerebro; y (3) pulmones/tracto gastrointestinal-sangre-cerebro [35]. El primer y segundo método involucran los nervios, por lo que utilizan la vía neuronal y el tercero es a través de la circulación sistémica. Sin embargo, estos métodos son menos eficientes para administrar fármacos, ya que son métodos indirectos.

Nanopartículas

La nanotecnología está bajo investigación preliminar por su potencial para facilitar la transferencia de fármacos a través de la BHE. [29] [36] [37] Las células endoteliales capilares y los pericitos asociados pueden ser anormales en los tumores y la barrera hematoencefálica puede no estar siempre intacta en los tumores cerebrales. [37] Otros factores, como los astrocitos , pueden contribuir a la resistencia de los tumores cerebrales a la terapia con nanopartículas. [38] Las moléculas liposolubles de menos de 400 daltons de masa pueden difundirse libremente más allá de la BHE a través de la difusión pasiva mediada por lípidos . [39]

Daños en lesiones y enfermedades

La barrera hematoencefálica puede resultar dañada en ciertas enfermedades neurológicas , como lo indican los estudios de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la epilepsia , el accidente cerebrovascular isquémico, [18] [40] [41] [42] y el traumatismo cerebral , [29] y en enfermedades sistémicas , como la insuficiencia hepática . [1] Efectos como el deterioro del transporte de glucosa y la degeneración endotelial pueden provocar una disfunción metabólica en el cerebro y una mayor permeabilidad de la BHE a los factores proinflamatorios , lo que potencialmente permite que los antibióticos y los fagocitos se muevan a través de la BHE. [1] [29] Sin embargo, en muchas enfermedades neurodegenerativas, la causa exacta y la patología siguen siendo desconocidas. Todavía no está claro si la disfunción de la BHE en la enfermedad es un agente causal, un resultado de la enfermedad o algo intermedio.

Historia

Un estudio de 1898 observó que las " sales biliares " de baja concentración no afectaban al comportamiento cuando se inyectaban en la sangre de los animales. Por lo tanto, en teoría, las sales no entraban en el cerebro. [43]

Dos años después, Max Lewandowsky pudo haber sido el primero en acuñar el término "barrera hematoencefálica" en 1900, refiriéndose a la hipotética membrana semipermeable. [44] Existe cierto debate sobre la creación del término barrera hematoencefálica , ya que a menudo se atribuye a Lewandowsky, pero no aparece en sus artículos. La creadora del término puede haber sido Lina Stern . [45] Stern fue una científica rusa que publicó su trabajo en ruso y francés. Debido a la barrera lingüística entre sus publicaciones y los científicos de habla inglesa, esto podría haber hecho que su trabajo fuera un origen menos conocido del término.

Mientras tanto, el bacteriólogo Paul Ehrlich estudiaba la tinción , un procedimiento que se utiliza en muchos estudios de microscopía para hacer visibles las estructuras biológicas finas utilizando colorantes químicos. [46] Cuando Ehrlich inyectó algunos de estos colorantes (en particular los colorantes de anilina que se usaban ampliamente en ese momento), el colorante tiñó todos los órganos de algunos tipos de animales, excepto sus cerebros. [46] En ese momento, Ehrlich atribuyó esta falta de tinción a que el cerebro simplemente no recogía tanto colorante. [44]

Sin embargo, en un experimento posterior, en 1913, Edwin Goldmann (uno de los estudiantes de Ehrlich) inyectó el colorante directamente en el líquido cefalorraquídeo de cerebros de animales. Descubrió que los cerebros sí se teñían, pero el resto del cuerpo no, lo que demostraba la existencia de una compartimentación entre ambos. En aquel momento, se pensaba que los propios vasos sanguíneos eran los responsables de la barrera, ya que no se pudo encontrar ninguna membrana evidente.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcde Daneman R, Prat A (enero de 2015). "La barrera hematoencefálica". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (1): a020412. doi :10.1101/cshperspect.a020412. PMC  4292164 . PMID  25561720.
  2. ^ Ballabh P, Braun A, Nedergaard M (junio de 2004). "La barrera hematoencefálica: una descripción general: estructura, regulación e implicaciones clínicas". Neurobiología de la enfermedad . 16 (1): 1–13. doi :10.1016/j.nbd.2003.12.016. PMID  15207256. S2CID  2202060.
  3. ^ Gupta S, Dhanda S, Sandhir R (2019). "Anatomía y fisiología de la barrera hematoencefálica". En Gao H, Gao X (eds.). Sistema de administración de fármacos dirigidos al cerebro. Academic Press. págs. 7–31. doi :10.1016/b978-0-12-814001-7.00002-0. ISBN 978-0-12-814001-7. S2CID  91847478 . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  4. ^ Obermeier B, Daneman R, Ransohoff RM (diciembre de 2013). "Desarrollo, mantenimiento y alteración de la barrera hematoencefálica". Nature Medicine . 19 (12): 1584–96. doi :10.1038/nm.3407. PMC 4080800 . PMID  24309662. 
  5. ^ Kadry H, Noorani B, Cucullo L (noviembre de 2020). "Una descripción general de la barrera hematoencefálica sobre estructura, función, deterioro y biomarcadores de integridad". Fluids Barriers CNS . 17 (1): 69. doi : 10.1186/s12987-020-00230-3 . PMC 7672931 . PMID  33208141. 
  6. ^ abc Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV (septiembre de 2008). "Uniones entre células endoteliales del cerebro: cómo "abrir" la barrera hematoencefálica". Neurofarmacología actual . 6 (3): 179–92. doi :10.2174/157015908785777210. PMC 2687937 . PMID  19506719. 
  7. ^ Muldoon LL, Alvarez JI, Begley DJ, Boado RJ, Del Zoppo GJ, Doolittle ND, et al. (enero de 2013). "Privilegio inmunológico en el sistema nervioso central y la barrera hematoencefálica". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 33 (1): 13–21. doi :10.1038/jcbfm.2012.153. PMC 3597357 . PMID  23072749. 
  8. ^ Kaur C, Ling EA (septiembre de 2017). "Los órganos circunventriculares". Histología e histopatología . 32 (9): 879–892. doi :10.14670/HH-11-881. PMID  28177105.
  9. ^ van Leeuwen LM, Evans RJ, Jim KK, Verboom T, Fang X, Bojarczuk A, et al. (febrero de 2018). "Un modelo de pez cebra transgénico para el estudio in vivo de las barreras cerebrales de la sangre y el plexo coroideo utilizando claudina 5". Biology Open . 7 (2): bio030494. doi :10.1242/bio.030494. PMC 5861362 . PMID  29437557. 
  10. ^ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E (enero de 2006). "Interacciones astrocito-endoteliales en la barrera hematoencefálica". Nature Reviews. Neuroscience . 7 (1): 41–53. doi :10.1038/nrn1824. PMID  16371949. S2CID  205500476.
  11. ^ Hamilton RD, Foss AJ, Leach L (diciembre de 2007). "Establecimiento de un modelo humano in vitro de la barrera hematorretiniana externa". Journal of Anatomy . 211 (6): 707–16. doi :10.1111/j.1469-7580.2007.00812.x. PMC 2375847 . PMID  17922819. Icono de acceso abierto
  12. ^ Pritchard TC, Alloway KD (1999). Neurociencia médica (1.ª ed.). Fence Creek Publishing. págs. 76-77. ISBN 978-1-889325-29-3.OCLC 41086829  .
  13. ^ Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D (junio de 2001). "Enfermedades neurodegenerativas inducidas por estrés oxidativo: la necesidad de antioxidantes que penetren la barrera hematoencefálica". Neurofarmacología . 40 (8): 959–75. doi :10.1016/S0028-3908(01)00019-3. PMID  11406187. S2CID  15395925.
  14. ^ Tsai CE, Daood MJ, Lane RH, Hansen TW, Gruetzmacher EM, Watchko JF (enero de 2002). "La expresión de la P-glicoproteína en el cerebro del ratón aumenta con la maduración". Biología del neonato . 81 (1): 58–64. doi :10.1159/000047185. PMID  11803178. S2CID  46815691.
  15. ^ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH (enero de 1980). "La barrera hematoencefálica del conejo recién nacido es selectivamente permeable y difiere sustancialmente de la del adulto". Journal of Neurochemistry . 34 (1): 147–52. doi :10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID  7452231. S2CID  21944159.
  16. ^ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, et al. (mayo de 2003). "Aflojamiento selectivo por tamaño de la barrera hematoencefálica en ratones deficientes en claudina-5". The Journal of Cell Biology . 161 (3): 653–60. doi :10.1083/jcb.200302070. PMC 2172943 . PMID  12743111. 
  17. ^ Vázquez-Liébanas E, Mocci G, Li W, Laviña B, Reddy A, O'Connor C, Hudson N, Elbeck Z, Nikoloudis I, Gaengel K, Vanlandewijck M, Campbell M, Betsholtz C, Mäe MA (2024-03) -26). "La eliminación en mosaico de claudina-5 revela rápidas consecuencias no autónomas de las células de la fuga de la barrera hematoencefálica". Informes celulares . 43 (3): 113911. doi : 10.1016/j.celrep.2024.113911. ISSN  2211-1247. PMID  38446668.
  18. ^ ab Abdullahi W, Tripathi D, Ronaldson PT (septiembre de 2018). "Disfunción de la barrera hematoencefálica en el accidente cerebrovascular isquémico: focalización en las uniones estrechas y los transportadores para la protección vascular". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 315 (3): C343–C356. doi :10.1152/ajpcell.00095.2018. PMC 6171039. PMID 29949404  . 
  19. ^ Raza MW, Shad A, Pedler SJ, Karamat KA (marzo de 2005). "Penetración y actividad de los antibióticos en el absceso cerebral". Revista del Colegio de Médicos y Cirujanos de Pakistán . 15 (3): 165–167. PMID  15808097.
  20. ^ Pardridge WM (enero de 2011). "Transporte de fármacos en el cerebro a través del líquido cefalorraquídeo". Fluidos y barreras del sistema nervioso central . 8 (1): 7. doi : 10.1186/2045-8118-8-7 . PMC: 3042981. PMID :  21349155. 
  21. ^ Chen Y, Imai H, Ito A, Saito N (2013). "Nuevo método modificado para inyección en el líquido cefalorraquídeo a través de la cisterna cerebelomedular en ratones". Acta Neurobiologiae Experimentalis . 73 (2): 304–311. doi : 10.55782/ane-2013-1938 . PMID  23823990.
  22. ^ abcd Gross PM, Weindl A (diciembre de 1987). "Mirando a través de las ventanas del cerebro". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 7 (6): 663–72. doi : 10.1038/jcbfm.1987.120 . PMID  2891718.
  23. ^ ab Gross PM (1992). "Capítulo 31: Capilares de órganos circunventriculares". Órganos circunventriculares y entorno del líquido cerebral: aspectos moleculares y funcionales . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 91. págs. 219–33. doi :10.1016/S0079-6123(08)62338-9. ISBN 9780444814197. Número de identificación personal  1410407.
  24. ^ ab Miyata S (2015). "Nuevos aspectos en la dinámica de los capilares fenestrados y de los tejidos en los órganos sensoriales circunventriculares de cerebros adultos". Frontiers in Neuroscience . 9 : 390. doi : 10.3389/fnins.2015.00390 . PMC 4621430 . PMID  26578857. 
  25. ^ abcd Rodríguez EM, Blázquez JL, Guerra M (abril de 2010). "El diseño de barreras en el hipotálamo permite que la eminencia media y el núcleo arqueado gocen de medios privados: la primera se abre a la sangre portal y el segundo al líquido cefalorraquídeo". Péptidos . 31 (4): 757–76. doi :10.1016/j.peptides.2010.01.003. PMID  20093161. S2CID  44760261.
  26. ^ ab Gross PM, Wall KM, Pang JJ, Shaver SW, Wainman DS (diciembre de 1990). "Especializaciones microvasculares que promueven la dispersión rápida de solutos intersticiales en el núcleo del tracto solitario". The American Journal of Physiology . 259 (6 Pt 2): R1131-8. doi :10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID  2260724.
  27. ^ ab Shaver SW, Pang JJ, Wainman DS, Wall KM, Gross PM (marzo de 1992). "Morfología y función de las redes capilares en subregiones del tubérculo cinereum de la rata". Investigación celular y tisular . 267 (3): 437–48. doi :10.1007/BF00319366. PMID  1571958. S2CID  27789146.
  28. ^ Hersh DS, Wadajkar AS, Roberts N, et al. (2016). "Estrategias de administración de fármacos en evolución para superar la barrera hematoencefálica". Current Pharmaceutical Design . 22 (9): 1177–1193. doi :10.2174/1381612822666151221150733. PMC 4900538 . PMID  26685681. 
  29. ^ abcdefg Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV (marzo de 2018). "Ruptura de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos". Nature Reviews. Neurología . 14 (3): 133–150. doi :10.1038/nrneurol.2017.188. PMC 5829048 . PMID  29377008. 
  30. ^ Harilal S, Jose J, Parambi DG, Kumar R, Unnikrishnan MK, Uddin MS, et al. (julio de 2020). "Revisitando la barrera hematoencefálica: un hueso duro de roer en el transporte de moléculas de fármacos". Boletín de investigación cerebral . 160 : 121–140. doi :10.1016/j.brainresbull.2020.03.018. PMID  32315731. S2CID  215807970.
  31. ^ de Oliveira EC, da Costa KS, Taube PS, Lima AH, Junior CS (25 de marzo de 2022). "Péptidos biológicos que penetran en la membrana: predicción computacional y aplicaciones". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 12 : 838259. doi : 10.3389/fcimb.2022.838259 . PMC 8992797 . PMID  35402305. 
  32. ^ Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (noviembre de 2016). "La hiperfibrinólisis aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo dependiente de la plasmina y la bradicinina". Blood . 128 (20): 2423–2434. doi : 10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID  27531677.
  33. ^ McDannold N, Vykhodtseva N, Hynynen K (mayo de 2008). "La alteración de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonidos focalizados y microburbujas preformadas circulantes parece estar caracterizada por el índice mecánico". Ultrasonido en medicina y biología . 34 (5): 834–40. doi :10.1016/j.ultrasmedbio.2007.10.016. PMC 2442477 . PMID  18207311. 
  34. ^ Wiley DT, Webster P, Gale A, Davis ME (mayo de 2013). "Transcitosis y captación cerebral de nanopartículas que contienen transferrina mediante el ajuste de la avidez al receptor de transferrina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (21): 8662–7. Bibcode :2013PNAS..110.8662W. doi : 10.1073/pnas.1307152110 . PMC 3666717 . PMID  23650374. 
  35. ^ Agrawal M, Saraf S, Saraf S, Antimisiaris SG, Chougule MB, Shoyele SA, Alexander A (10 de julio de 2018). "Administración de fármacos de la nariz al cerebro: una actualización sobre los desafíos clínicos y el progreso hacia la aprobación de los fármacos contra el Alzheimer". Journal of Controlled Release . 281 : 139–177. doi :10.1016/j.jconrel.2018.05.011. ISSN  1873-4995. PMID  29772289.
  36. ^ Krol S, Macrez R, Docagne F, Defer G, Laurent S, Rahman M, et al. (marzo de 2013). "Beneficios terapéuticos de las nanopartículas: la importancia potencial de la nanociencia en enfermedades con compromiso de la barrera hematoencefálica". Chemical Reviews . 113 (3): 1877–903. doi :10.1021/cr200472g. PMID  23157552.
  37. ^ ab Silva GA (diciembre de 2008). "Enfoques nanotecnológicos para cruzar la barrera hematoencefálica y administrar fármacos al sistema nervioso central". BMC Neuroscience . 9 (Supl 3): S4. doi : 10.1186/1471-2202-9-S3-S4 . PMC 2604882 . PMID  19091001. 
  38. ^ Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S, et al. (abril de 2000). "Las aberturas entre las células endoteliales defectuosas explican la permeabilidad de los vasos tumorales". The American Journal of Pathology . 156 (4): 1363–80. doi :10.1016/S0002-9440(10)65006-7. PMC 1876882 . PMID  10751361. 
  39. ^ Souza RM, da Silva IC, Delgado AB, da Silva PH, Costa VR (2018). "Ultrasonido focalizado y enfermedad de Alzheimer. Una revisión sistemática". Dementia & Neuropsychologia . 12 (4): 353–359. doi :10.1590/1980-57642018dn12-040003. PMC 6289486 . PMID  30546844. 
  40. ^ Turner RJ, Sharp FR (4 de marzo de 2016). "Implicaciones de MMP9 para la alteración de la barrera hematoencefálica y la transformación hemorrágica después de un accidente cerebrovascular isquémico". Frontiers in Cellular Neuroscience . 10 : 56. doi : 10.3389/fncel.2016.00056 . PMC 4777722 . PMID  26973468. 
  41. ^ Mracsko E, Veltkamp R (20 de noviembre de 2014). "Neuroinflamación después de una hemorragia intracerebral". Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 388. doi : 10.3389/fncel.2014.00388 . PMC 4238323 . PMID  25477782. 
  42. ^ Alluri H, Wiggins-Dohlvik K, Davis ML, Huang JH, Tharakan B (octubre de 2015). "Disfunción de la barrera hematoencefálica después de una lesión cerebral traumática". Metabolic Brain Disease . 30 (5): 1093–1104. doi :10.1007/s11011-015-9651-7. PMID  25624154. S2CID  17688028.
  43. ^ Biedl A, Kraus R (1898). "Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das Zentralnervensystem" [Un efecto tóxico hasta ahora desconocido de los ácidos biliares en el sistema nervioso central]. Zentralblatt Inn Med . 19 : 1185-1200.Google Académico: 4353654721035571173
  44. ^ ab "Historia de la barrera hematoencefálica". Laboratorio Davis . Universidad de Arizona . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  45. ^ Saunders NR, Dreifuss JJ, Dziegielewska KM, Johansson PA, Habgood MD, Møllgård K, Bauer HC (2014). "Los aciertos y errores de los estudios de permeabilidad de la barrera hematoencefálica: un recorrido por 100 años de historia". Frontiers in Neuroscience . 8 : 404. doi : 10.3389/fnins.2014.00404 . ISSN  1662-453X. PMC 4267212 . PMID  25565938. 
  46. ^ ab Saunders NR, Dziegielewska KM, Møllgård K, Habgood MD (2015). "Marcadores de la integridad de la barrera hematoencefálica: ¿qué tan apropiado es el azul de Evans en el siglo XXI y cuáles son las alternativas?". Frontiers in Neuroscience . 9 : 385. doi : 10.3389/fnins.2015.00385 . PMC 4624851 . PMID  26578854.