El Plasmodium vivax es un parásito protozoario y un patógeno humano . Este parásito es la causa más frecuente y ampliamente distribuida de malaria recurrente . [2] Aunque es menos virulento que el Plasmodium falciparum , el más mortal de los cinco parásitos de la malaria humana, las infecciones por malaria por P. vivax pueden provocar una enfermedad grave y la muerte, a menudo debido a la esplenomegalia (un bazo patológicamente agrandado ). [3] [4] P. vivax es transportado por el mosquito Anopheles hembra ; los machos no pican. [5]
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El Plasmodium vivax se encuentra principalmente en Asia, América Latina y algunas partes de África. [7] [8] Se cree que el P. vivax se originó en Asia, pero estudios recientes han demostrado que los chimpancés y gorilas salvajes en todo África central están infectados endémicamente con parásitos que están estrechamente relacionados con el P. vivax humano. Estos hallazgos indican que el P. vivax humano es de origen africano. [9] El Plasmodium vivax representa el 65% de los casos de malaria en Asia y América del Sur . [10] A diferencia del Plasmodium falciparum , el Plasmodium vivax es capaz de experimentar un desarrollo esporogónico [11] en el mosquito a temperaturas más bajas. [12] Se ha estimado que 2.500 millones de personas corren el riesgo de infectarse con este organismo. [13]
Aunque las Américas contribuyen con el 22% del área global en riesgo, las áreas altamente endémicas generalmente están escasamente pobladas y la región contribuye solo con el 6% de la población total en riesgo. En África, la falta generalizada del antígeno Duffy en la población ha asegurado que la transmisión estable esté restringida a Madagascar y partes del Cuerno de África . Contribuye con el 3,5% de la población global en riesgo. Asia central es responsable del 82% de la población global en riesgo con áreas altamente endémicas que coinciden con poblaciones densas, particularmente en India y Myanmar . El sudeste asiático tiene áreas de alta endemicidad en Indonesia y Papua Nueva Guinea y en general contribuye con el 9% de la población global en riesgo. [14]
Al menos 71 especies de mosquitos transmiten P. vivax . Muchos vectores de vivax prosperan en climas templados , tan al norte como Finlandia. Algunos prefieren picar al aire libre o durante el día, lo que dificulta la eficacia de los insecticidas y mosquiteros para interiores . Varias especies de vectores clave aún deben cultivarse en el laboratorio para estudiarlas más de cerca, y la resistencia a los insecticidas no está cuantificada. [10]
La patogenia es el resultado de la ruptura de los glóbulos rojos infectados, lo que provoca fiebre. Los glóbulos rojos infectados también pueden adherirse entre sí y a las paredes de los capilares. Los vasos sanguíneos se obstruyen y privan a los tejidos de oxígeno. La infección también puede provocar el agrandamiento del bazo. [15] [ ¿ Fuente autopublicada? ]
A diferencia del P. falciparum , el P. vivax puede poblar el torrente sanguíneo , incluso antes de que el paciente presente síntomas, con parásitos en fase sexual (la forma ingerida por los mosquitos antes de picar a la siguiente víctima). En consecuencia, el tratamiento rápido de los pacientes sintomáticos no ayuda necesariamente a detener un brote, como ocurre con la malaria falciparum, en la que la fiebre se presenta a medida que se desarrollan las fases sexuales. Incluso cuando aparecen los síntomas, debido a que la enfermedad no suele ser inmediatamente mortal, el parásito continúa multiplicándose. [10]
El Plasmodium vivax puede causar una forma más inusual de malaria con síntomas atípicos . Se sabe que debuta con hipo , [16] pérdida del gusto , ausencia de fiebre , dolor al tragar , tos y molestias urinarias . [17]
El parásito puede permanecer latente en el hígado durante días o años, sin causar síntomas y sin ser detectado en los análisis de sangre. Forman hipnozoitos , una pequeña fase que se anida dentro de una célula hepática individual . Este nombre deriva de "organismos durmientes". [18] Los hipnozoitos permiten que el parásito sobreviva en zonas más templadas, donde los mosquitos pican solo una parte del año. [10]
Una sola picadura infecciosa puede provocar seis o más recaídas al año, lo que deja a los pacientes más vulnerables a otras enfermedades. Otras enfermedades infecciosas, incluida la malaria falciparum, parecen provocar recaídas. [10]
Las complicaciones graves de la malaria son la presencia de parásitos en fase latente en el hígado y fallos orgánicos como la insuficiencia renal aguda . Otras complicaciones de la malaria pueden ser la pérdida de la conciencia, anomalías neurológicas, hipoglucemia y presión arterial baja causada por colapso cardiovascular, ictericia clínica y otras disfunciones de órganos vitales y defectos de coagulación. La complicación más grave es, en última instancia, la muerte. [19]
La principal forma de prevenir la malaria es mediante el control de vectores. Existen principalmente tres formas de controlar el vector: (1) mosquiteros tratados con insecticidas, (2) fumigación residual de interiores y (3) medicamentos antipalúdicos. Los mosquiteros tratados con insecticidas de acción prolongada (LLN) son el método de control preferido porque es el más rentable. La OMS está elaborando actualmente una estrategia para garantizar que los mosquiteros se mantengan adecuadamente para proteger a las personas en riesgo. La segunda opción es la fumigación residual de interiores y ha demostrado ser eficaz si se fumiga al menos el 80% de las casas. Sin embargo, este método solo es eficaz durante 3 a 6 meses. Un inconveniente de estos dos métodos, lamentablemente, es que ha aumentado la resistencia de los mosquitos a estos insecticidas. Las iniciativas nacionales de control de la malaria están experimentando cambios rápidos para garantizar que las personas reciban el método más eficaz de control de vectores. Por último, también se pueden utilizar medicamentos antipalúdicos para evitar que la infección se convierta en una enfermedad clínica. Sin embargo, también ha habido un aumento de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos. [20]
En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró un plan para abordar la malaria vivax [21] , como parte de su Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria.
P. vivax y P. ovale que han estado en EDTA durante más de 30 minutos antes de que se haga el frotis de sangre tendrán un aspecto muy similar al de P. malariae , [ fuente requerida ] lo que es una razón importante para avisar al laboratorio inmediatamente cuando se extrae la muestra de sangre para que puedan procesarla tan pronto como llegue. Los frotis de sangre se realizan preferiblemente dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción de sangre y ciertamente deben realizarse dentro de la hora posterior a la extracción de sangre. El diagnóstico se puede realizar con la prueba rápida de anticuerpos en tira. [ cita requerida ]
La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax, [22] excepto en la región de Irian Jaya ( Nueva Guinea occidental ) en Indonesia y en la geográficamente contigua Papua Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia). La resistencia a la cloroquina es un problema creciente en otras partes del mundo, como Corea [23] y la India.
Cuando la resistencia a la cloroquina es común o cuando la cloroquina está contraindicada, entonces el artesunato es el fármaco de elección, excepto en los EE. UU., donde no está aprobado para su uso. [24] Cuando se ha adoptado una terapia combinada basada en artemisinina como tratamiento de primera línea para la malaria por P. falciparum , también se puede utilizar para la malaria por P. vivax en combinación con primaquina para una cura radical. [22] Una excepción es el artesunato más sulfadoxina-pirimetamina (AS+SP), que no es eficaz contra P. vivax en muchos lugares. [22] La mefloquina es una buena alternativa y en algunos países está más disponible. [25] La atovacuona-proguanil es una alternativa eficaz en pacientes que no pueden tolerar la cloroquina. [26] La quinina se puede utilizar para tratar la malaria vivax, pero se asocia con resultados inferiores.
Entre el 32% y el 100% de los pacientes sufrirán una recaída tras un tratamiento exitoso de la infección por P. vivax si no se consigue una cura radical (inactivación de las fases hepáticas). [27] [28] [29]
La erradicación de las fases hepáticas se consigue administrando primaquina , pero los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa corren el riesgo de sufrir hemólisis . [30] Por lo tanto, la prueba de G6PD es muy importante, tanto en zonas endémicas como en viajeros. [31] Se requiere al menos un tratamiento de 14 días con primaquina para el tratamiento radical de la malaria por P. vivax . [22]
La idea de que la primaquina mata a los parásitos en el hígado es la suposición tradicional. Sin embargo, se ha sugerido que la primaquina también podría, en un grado aún desconocido, inactivar los merozoitos extrahepáticos no circulantes (se espera que pronto se aclare este aspecto). [32]
En 2013 se completó un ensayo de fase IIb que estudiaba un fármaco alternativo de dosis única llamado tafenoquina . [33] Es una 8-aminoquinolina, de la misma familia que la primaquina, [34] desarrollada por investigadores del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1970 y probada en ensayos de seguridad. Sin embargo, languideció hasta que el impulso para la eliminación de la malaria despertó un nuevo interés en las alternativas a la primaquina. [10]
Entre los pacientes que recibieron una dosis de 600 mg, el 91% no sufrió recaídas después de 6 meses. Entre los pacientes que recibieron primaquina, el 24% sufrió una recaída en el plazo de 6 meses. "Los datos son absolutamente espectaculares", afirma Wells [ ¿quién? ] . Lo ideal, afirma, es que los investigadores puedan combinar los datos de seguridad de los ensayos anteriores del Ejército con el nuevo estudio en una presentación a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para su aprobación. Al igual que la primaquina, la tafenoquina causa hemólisis en personas con deficiencia de G6PD. [10]
En 2013, los investigadores produjeron "microhígados" humanos cultivados que sustentaban las fases hepáticas de P. falciparum y P. vivax y es posible que también hayan creado hipnozoitos. [10]
El tratamiento masivo de poblaciones con primaquina puede matar a los hipnozoitos, lo que excluye a aquellos con deficiencia de G6PD. Sin embargo, el régimen estándar requiere una pastilla diaria durante 14 días en una población asintomática. [ cita requerida ]
P. vivax es el único parásito autóctono de la malaria en la península de Corea. En los años posteriores a la Guerra de Corea (1950-53), las campañas de erradicación de la malaria redujeron con éxito el número de nuevos casos de la enfermedad en Corea del Norte y Corea del Sur . En 1979, la Organización Mundial de la Salud declaró a la península de Corea libre de malaria vivax, pero la enfermedad resurgió inesperadamente a fines de la década de 1990 y aún persiste en la actualidad. Varios factores contribuyeron al resurgimiento de la enfermedad, incluido el menor énfasis en el control de la malaria después de 1979, las inundaciones y la hambruna en Corea del Norte, la aparición de resistencia a los medicamentos y posiblemente el calentamiento global . La mayoría de los casos se identifican a lo largo de la Zona Desmilitarizada de Corea . Como tal, la malaria vivax ofrece a las dos Coreas una oportunidad de trabajar juntas en un importante problema de salud que afecta a ambos países. [35] [36]
Dado que los fármacos que se dirigen a las distintas etapas de la vida del parásito a veces pueden tener efectos secundarios indeseables, es deseable crear moléculas farmacológicas que se dirijan a proteínas/enzimas específicas que son esenciales para la supervivencia del parásito o que pueden comprometer la aptitud del organismo. Las enzimas en la vía de recuperación de purinas han sido los objetivos favoritos para este fin. Sin embargo, dado el alto grado de conservación en el metabolismo de purinas en el parásito y su huésped, podría haber una posible reactividad cruzada que dificulte el diseño de fármacos selectivos contra el parásito. Para superar esto, los esfuerzos recientes se han centrado en deducir la función de proteínas hipotéticas huérfanas cuyas funciones se han desconocido. Aunque muchas de las proteínas hipotéticas tienen un papel en el metabolismo secundario, dirigirse a ellas será beneficioso desde dos perspectivas, es decir, la especificidad y la reducción de la virulencia del patógeno sin reactividad cruzada indeseable o con un mínimo de ella. [ cita requerida ]
Al igual que todos los parásitos de la malaria , P. vivax tiene un ciclo de vida complejo. Infecta a un huésped definitivo, un insecto , donde se produce la reproducción sexual, y a un huésped intermedio vertebrado , donde se produce la amplificación asexual. En P. vivax , los huéspedes definitivos son los mosquitos Anopheles (también conocidos como el vector ), mientras que los humanos son los huéspedes intermedios asexuales. Durante su ciclo de vida, P. vivax asume varias formas físicas diferentes (ver a continuación).
Formas asexuales:
Formas sexuales:
La infección humana por P. vivax se produce cuando un mosquito infectado se alimenta de un ser humano. Durante la alimentación, el mosquito inyecta saliva, junto con esporozoitos, a través de la piel. Una parte de estos esporozoitos llegan al hígado. Allí entran en las células hepáticas, de las que se alimentan, y se reproducen asexualmente, como se describe en la siguiente sección. Este proceso da lugar a miles de merozoitos (células hijas plasmodiales) en el cuerpo. [37]
El período de incubación de la infección humana suele oscilar entre diez y diecisiete días y, en ocasiones, hasta un año. Los estadios hepáticos persistentes permiten la recaída hasta cinco años después de la eliminación de los estadios hemáticos y la curación clínica.
El esporozoito de P. vivax ingresa en un hepatocito y comienza su etapa de esquizogonia exoeritrocítica, que se caracteriza por múltiples rondas de división nuclear sin segmentación celular. Después de varias divisiones nucleares, la célula del parásito se segmentará y se formarán los merozoitos .
Existen situaciones en las que algunos de los esporozoitos no comienzan a crecer y dividirse inmediatamente después de entrar en el hepatocito, sino que permanecen en un estado latente, el de hipnozoito , durante semanas o meses. Se cree que la duración de la latencia es variable de un hipnozoito a otro y no se conocen los factores que finalmente desencadenarán el crecimiento; esto podría explicar cómo una única infección puede ser responsable de una serie de oleadas de parasitemia o "recaídas". [38] Se ha asumido que diferentes cepas de P. vivax tienen su propio patrón y cronología de recaídas característicos.
Sin embargo, es probable que dicha parasitemia recurrente se atribuya en exceso a la activación de los hipnozoitos. [39] Dos fuentes recientemente reconocidas, no hipnozoítos, que probablemente contribuyen a la parasitemia periférica recurrente por P. vivax son las formas eritrocíticas en la médula ósea y el bazo. [40] Entre 2018 y 2021, se informó que una gran cantidad de parásitos no circulantes y no hipnozoítos se encuentran discretamente en los tejidos de personas infectadas por P. vivax , con solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito presente en el torrente sanguíneo periférico. Este hallazgo respalda un punto de vista intelectualmente perspicaz y que cambia paradigmas, que había prevalecido desde 2011 (aunque la mayoría de los malariólogos no lo creían entre 2011 y 2018 y, por lo tanto, lo ignoraban), de que un porcentaje desconocido de recurrencias de P. vivax son recrudescencias (que tienen un origen de merozoítos no circulantes o secuestrados) y no recaídas (que tienen una fuente de hipnozoítos). Los descubrimientos recientes sobre la distribución de la biomasa corporal de los parásitos no dieron lugar a esta nueva teoría; era preexistente, como se explicó anteriormente. [41] Los hallazgos recientes en la médula ósea y el bazo, etc., simplemente confirman la probable validez de la teoría.
P. vivax penetra preferentemente en los glóbulos rojos jóvenes (reticulocitos), a diferencia de Plasmodium falciparum que puede invadir los eritrocitos. Para lograrlo, los merozoitos tienen dos proteínas en su polo apical (PvRBP-1 y PvRBP-2). El parásito utiliza los antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fy6) para penetrar en los glóbulos rojos. Este antígeno no se encuentra en la mayoría de los humanos en África occidental [fenotipo Fy (ab-)]. Como resultado, P. vivax se encuentra con menos frecuencia en África occidental. [43]
El glóbulo rojo parasitado es hasta dos veces más grande que un glóbulo rojo normal y se ven puntos de Schüffner (también conocidos como punteado de Schüffner o gránulos de Schüffner) en la superficie de la célula infectada. Los puntos de Schüffner tienen un aspecto moteado, que varía en color desde rosa claro, a rojo, a rojo-amarillo, como se colorea con tinciones de Romanovsky. El parásito en su interior suele tener una forma muy irregular (descrita como "ameboide"). Los esquizontes de P. vivax tienen hasta veinte merozoitos en su interior. Es raro ver células con más de un parásito en su interior. Los merozoitos solo se adhieren a células sanguíneas inmaduras (reticulocitos) y, por lo tanto, es inusual ver más del 3% de todos los eritrocitos circulantes parasitados.
Se detectaron formas eritrocíticas inusuales en algunos casos de un brote en Brasil. [44]
El ciclo de vida del parásito en los mosquitos incluye todas las etapas de la reproducción sexual:
Cuando un mosquito Anopheles hembra pica a una persona infectada, los gametocitos y otras etapas del parásito se transfieren al estómago del mosquito. Los gametocitos finalmente se convierten en gametos, un proceso conocido como gametogonia.
Los microgametocitos se vuelven muy activos y sus núcleos sufren fisión (es decir, amitosis) para dar lugar a 6-8 núcleos hijos, que se disponen en la periferia. El citoplasma desarrolla proyecciones delgadas y largas similares a flagelos, luego un núcleo entra en cada una de estas extensiones. Estas extensiones citoplasmáticas se desprenden más tarde y forman gametos masculinos maduros (microgametos). Este proceso de formación de microgametos similares a flagelos o gametos masculinos se conoce como exflagelación. Los macrogametocitos muestran muy pocos cambios. Desarrollan un cono de recepción en un lado y maduran como macrogametocitos (gametos femeninos). [ cita requerida ]
Los gametos masculinos se desplazan activamente en el estómago de los mosquitos en busca de gametos femeninos. Luego, los gametos masculinos ingresan en los gametos femeninos a través del cono de recepción. La fusión completa de 2 gametos da como resultado la formación del cigoto. Aquí, se produce la fusión de 2 gametos diferentes, conocida como anisogamia.
El cigoto permanece inactivo durante algún tiempo, pero pronto se alarga, se vuelve vermiforme (similar a un gusano) y móvil. Ahora se lo conoce como oocineto. Los extremos puntiagudos del oocineto penetran la pared del estómago y quedan debajo de su capa epitelial externa. Aquí el cigoto se vuelve esférico y desarrolla una pared de quiste a su alrededor. La pared del quiste se deriva en parte de los tejidos del estómago y en parte es producida por el propio cigoto. En esta etapa, el cigoto se conoce como ooquiste. El ooquiste absorbe los nutrientes y aumenta de tamaño. Los ooquistes sobresalen de la superficie del estómago, lo que le da un aspecto ampollado. En un mosquito altamente infectado, se pueden ver hasta 1000 ooquistes. [ cita requerida ]
El núcleo del ooquiste se divide repetidamente para formar una gran cantidad de núcleos hijos. Al mismo tiempo, el citoplasma desarrolla grandes vacuolas y forma numerosas masas citoplasmáticas. Estas masas citoplasmáticas luego se alargan y un núcleo hijo migra a cada masa. Los cuerpos en forma de hoz resultantes se conocen como esporozoitos. Esta fase de multiplicación asexual se conoce como esporogonia y se completa en aproximadamente 10 a 21 días. Luego, el ooquiste estalla y los esporozoitos se liberan en la cavidad corporal del mosquito. Los esporozoitos finalmente llegan a las glándulas salivales del mosquito a través de su hemolinfa . El mosquito ahora se vuelve infeccioso. Las glándulas salivales de un solo mosquito infectado pueden contener hasta 200.000 esporozoitos. [ cita requerida ] Cuando el mosquito pica a una persona sana, miles de esporozoitos se infectan en la sangre junto con la saliva y el ciclo comienza de nuevo.
P. vivax se puede dividir en dos clados: uno que parece tener orígenes en el Viejo Mundo y un segundo que se originó en el Nuevo Mundo. [45] La distinción se puede hacer sobre la base de la estructura de las formas A y S del ARNr . Parece que se produjo una reorganización de estos genes en las cepas del Nuevo Mundo. Parece que se produjo una conversión genética en una cepa del Viejo Mundo y esta cepa dio lugar a las cepas del Nuevo Mundo. El momento de este evento aún no se ha establecido.
En la actualidad, ambos tipos de P. vivax circulan en América. El parásito de los monos, Plasmodium simium , está relacionado con las cepas del Viejo Mundo y no con las del Nuevo Mundo.
Se ha propuesto un nombre específico –Plasmodium collinsi– para las cepas del Nuevo Mundo, pero esta sugerencia no ha sido aceptada hasta la fecha.
Se ha sugerido que P. vivax ha adquirido material genético horizontalmente de humanos. [46]
No se sabe que Plasmodium vivax tenga una tinción de Gram particular (negativa vs. positiva) y puede aparecer como cualquiera de las dos.
Hay evidencia de que P. vivax está infectado por virus. [47]
P. vivax se utilizó entre 1917 y la década de 1940 para la malarioterapia , es decir, para crear fiebres muy altas para combatir ciertas enfermedades como la sífilis terciaria. En 1917, el inventor de esta técnica, Julius Wagner-Jauregg , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos. Sin embargo, la técnica era peligrosa, matando a cerca del 15% de los pacientes, por lo que ya no se utiliza. [48]
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