Gen codificador de proteínas mitocondriales cuyo producto participa en la síntesis de ATP
Localización del gen MT-ATP8 en el genoma mitocondrial humano. MT-ATP8 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (cuadros rojos).La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Para cada triplete de nucleótidos (corchetes), se proporciona el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el cuadro +1 para MT-ATP8 (en rojo) o en el cuadro +3 para MT-ATP6 (en azul) .
La proteína ATP sintasa 8 de humanos y otros mamíferos está codificada en el genoma mitocondrial por el gen MT-ATP8 . Cuando se publicó por primera vez el genoma mitocondrial humano completo, el gen MT-ATP8 se describió como el marco de lectura no identificado URF A6L . [3] Una característica inusual del gen MT-ATP8 es su superposición de 46 nucleótidos con el gen MT-ATP6 . Con respecto al marco de lectura (+1) de MT-ATP8 , el gen MT-ATP6 comienza en el marco de lectura +3.
La proteína MT-ATP8 pesa 8 kDa y está compuesta por 68 aminoácidos . [5] [6] La proteína es una subunidad de la F 1 F o ATPasa, también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas nuclearmente y 2 mitocondriales. Las ATPasas de tipo F constan de dos dominios estructurales, F 1 que contiene el núcleo catalítico extramembranoso y F o que contiene el canal de protones de la membrana, unidos entre sí por un tallo central y un tallo periférico. Como subunidad A, MT-ATP8 está contenido dentro de la porción F o transmembrana no catalítica del complejo, que comprende el canal de protones . La porción catalítica de la ATP sintasa mitocondrial consta de 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gamma, delta y épsilon) ensambladas con una estequiometría de 3 alfa, 3 beta y un único representante de las otras 3. El canal de protones consta de tres subunidades principales (a, b, c). Este gen codifica la subunidad delta del núcleo catalítico. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma isoforma. [7] [4]
Función
El gen MT-ATP8 codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , ubicada dentro de la membrana tilacoide y la membrana mitocondrial interna . La ATP sintasa mitocondrial cataliza la síntesis de ATP, utilizando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana interna durante la fosforilación oxidativa . [7] La región F o provoca la rotación de F 1 , que tiene un componente soluble en agua que hidroliza el ATP y, en conjunto, el F 1 F o crea una vía para el movimiento de protones a través de la membrana. [8]
"Esta subunidad proteica parece ser un componente integral del tallo del estator en las F-ATPasas mitocondriales de levadura ". [9] El tallo del estator está anclado en la membrana y actúa para evitar la rotación inútil de las subunidades de ATPasa en relación con el rotor durante la síntesis/hidrólisis de ATP acoplada. Esta subunidad puede tener una función análoga en los metazoos .
Nomenclatura
La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrita como subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión de la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural. que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [10] [11] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , MT-ATP6 (o F6) y MT-ATP8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de esta subunidad en E. coli se modeló basándose en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ). Forma un haz 4-α transmembrana.
Significación clínica
Las mutaciones en MT-ATP8 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluida la deficiencia del complejo V mitocondrial, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a un accidente cerebrovascular ( MELAS ) . , síndrome de Leigh y síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación del gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves de NARP son el resultado de un porcentaje más bajo de mitocondrias con la mutación, normalmente del 70 al 90 por ciento. Debido a que estas dos condiciones son el resultado de los mismos cambios genéticos y pueden ocurrir en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que pueden representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [4]
La miocardiopatía hipertrófica , una característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial, se caracteriza por un engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede provocar insuficiencia cardíaca . [14] La mutación m.8528T>C ocurre en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8. [16] [13] Las personas con deficiencia del complejo mitocondrial V también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluyen frente alta, cejas curvadas, esquinas exteriores de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), un puente de la nariz prominente , orejas de implantación baja, labios finos y barbilla pequeña ( micrognatia ). [14]
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