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MT-ATP8

Ubicación del gen MT-ATP8 en el genoma mitocondrial humano. MT-ATP8 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos).
La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Para cada triplete de nucleótidos (entre corchetes), se indica el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el marco +1 para MT-ATP8 (en rojo) o en el marco +3 para MT-ATP6 (en azul).

MT-ATP8 (o ATP8 ) es un gen mitocondrial con el nombre completo 'subunidad de membrana 8 de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente' que codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , la subunidad 8 de la ATP sintasa F o (o subunidad A6L ). Esta subunidad pertenece al complejo F o de la gran ATP sintasa transmembranade tipo F. [5] Esta enzima, que también se conoce como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de la ATP sintasa permite que los iones con carga positiva , llamados protones , fluyan a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada adenosina difosfato (ADP) en ATP . [6] La subunidad 8 difiere en secuencia entre Metazoos , plantas y Fungi .

Estructura

La proteína ATP sintasa 8 de los humanos y otros mamíferos está codificada en el genoma mitocondrial por el gen MT-ATP8 . Cuando se publicó por primera vez el genoma mitocondrial humano completo, el gen MT-ATP8 se describió como el marco de lectura no identificado URF A6L . [5] Una característica inusual del gen MT-ATP8 es su superposición de 46 nucleótidos con el gen MT-ATP6 . Con respecto al marco de lectura (+1) de MT-ATP8 , el gen MT-ATP6 comienza en el marco de lectura +3.

La proteína MT-ATP8 pesa 8 kDa y está compuesta por 68 aminoácidos . [7] [8] La proteína es una subunidad de la ATPasa F 1 F o , también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas nuclearmente y 2 subunidades codificadas mitocondriales. Las ATPasas de tipo F constan de dos dominios estructurales, F 1 que contiene el núcleo catalítico extramembranoso y F o que contiene el canal de protones de membrana, unidos entre sí por un tallo central y un tallo periférico. Como subunidad A, MT-ATP8 está contenida dentro de la porción transmembrana no catalítica F o del complejo, que comprende el canal de protones . La porción catalítica de la ATP sintasa mitocondrial consta de 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gamma, delta y épsilon) ensambladas con una estequiometría de 3 alfa, 3 beta y un único representante de las otras 3. El canal de protones consta de tres subunidades principales (a, b, c). Este gen codifica la subunidad delta del núcleo catalítico. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma isoforma. [9] [6]

Función

El gen MT-ATP8 codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , ubicada dentro de la membrana tilacoide y la membrana mitocondrial interna . La ATP sintasa mitocondrial cataliza la síntesis de ATP, utilizando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana interna durante la fosforilación oxidativa . [9] La región F o causa la rotación de F 1 , que tiene un componente soluble en agua que hidroliza el ATP y juntos, el F 1 F o crea una vía para el movimiento de protones a través de la membrana. [10]

Esta subunidad proteica parece ser un componente integral del tallo del estator en las F-ATPasas mitocondriales de levadura . [11] El tallo del estator está anclado en la membrana y actúa para prevenir la rotación inútil de las subunidades de ATPasa en relación con el rotor durante la síntesis/hidrólisis de ATP acoplada. Esta subunidad puede tener una función análoga en Metazoa .

Nomenclatura

La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrito como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [12] [13] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consiste en tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , MT-ATP6 (o F6) y MT-ATP8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de E. coli de esta subunidad se modeló con base en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ​). Forma un haz 4-α transmembrana.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen MT-ATP8 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluyendo la deficiencia del complejo mitocondrial V, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ), el síndrome de Leigh y el síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación del gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves de NARP resultan de un menor porcentaje de mitocondrias con la mutación, típicamente del 70 al 90 por ciento. Dado que estas dos afecciones son resultado de los mismos cambios genéticos y pueden presentarse en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que pueden representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [6]

La deficiencia del complejo V mitocondrial se presenta con manifestaciones clínicas heterogéneas que incluyen neuropatía , ataxia y miocardiopatía hipertrófica . La miocardiopatía hipertrófica puede presentarse con hipertrofia desde insignificante hasta extrema , fibrosis mínima a extensa y desorden de los miocitos , obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo desde ausente hasta grave y contornos/morfologías septales distintivos con un curso clínico extremadamente variable. [14] [15]

La deficiencia del complejo V mitocondrial es una escasez (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, particularmente el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede poner en peligro la vida en la infancia o la niñez temprana. Las personas afectadas pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, bajo tono muscular ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso en el desarrollo . Tienden a desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), que puede causar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los individuos afectados también pueden presentar niveles elevados de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) y, en algunos casos, dar lugar a una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [16] Se ha observado ataxia , microcefalia , retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación de cambio de marco en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud, y dos polimorfismos de un solo nucleótido T > C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo de citosina homopolimérico. [17]

La miocardiopatía hipertrófica , una característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial, se caracteriza por el engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede provocar insuficiencia cardíaca . [16] La mutación m.8528T>C se produce en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8. [18] [15] Los individuos con deficiencia del complejo V mitocondrial también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluyen una frente alta, cejas curvadas, esquinas externas de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), un puente nasal prominente, orejas bajas, labios finos y un mentón pequeño ( micrognatia ). [16]

La miocardiopatía hipertrófica infantil (CMHI) también es causada por mutaciones que afectan a distintos loci genéticos , incluidos MT-ATP6 y MT-ATP8. Una forma infantil de miocardiopatía hipertrófica , un trastorno cardíaco caracterizado por hipertrofia ventricular , que suele ser asimétrica y a menudo afecta el tabique interventricular . Los síntomas incluyen disnea , síncope , colapso, palpitaciones y dolor torácico . Pueden ser fácilmente provocados por el ejercicio. El trastorno tiene una variabilidad inter e intrafamiliar que va desde formas benignas a malignas con alto riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte cardíaca súbita . [14] [15]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000228253 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000064356 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (abril de 1981). "Secuencia y organización del genoma mitocondrial humano". Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID  7219534. S2CID  4355527.
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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR001421