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MT-ATP8

Localización del gen MT-ATP8 en el genoma mitocondrial humano. MT-ATP8 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (cuadros rojos).
La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos MT-ATP8 y MT-ATP6 . Para cada triplete de nucleótidos (corchetes), se proporciona el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el cuadro +1 para MT-ATP8 (en rojo) o en el cuadro +3 para MT-ATP6 (en azul) .

MT-ATP8 (o ATP8 ) es un gen mitocondrial con el nombre completo 'subunidad 8 de la membrana de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente' que codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , la ATP sintasa F o subunidad 8 (o subunidad A6L ). Esta subunidad pertenece al complejo F o de la gran ATP sintasa transmembrana detipo F. [3] Esta enzima, que también se conoce como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de la ATP sintasa permite que iones cargados positivamente, llamados protones , fluyan a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada difosfato de adenosina (ADP) en ATP . [4] La subunidad 8 difiere en secuencia entre metazoos , plantas y hongos .

Estructura

La proteína ATP sintasa 8 de humanos y otros mamíferos está codificada en el genoma mitocondrial por el gen MT-ATP8 . Cuando se publicó por primera vez el genoma mitocondrial humano completo, el gen MT-ATP8 se describió como el marco de lectura no identificado URF A6L . [3] Una característica inusual del gen MT-ATP8 es su superposición de 46 nucleótidos con el gen MT-ATP6 . Con respecto al marco de lectura (+1) de MT-ATP8 , el gen MT-ATP6 comienza en el marco de lectura +3.

La proteína MT-ATP8 pesa 8 kDa y está compuesta por 68 aminoácidos . [5] [6] La proteína es una subunidad de la F 1 F o ATPasa, también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas nuclearmente y 2 mitocondriales. Las ATPasas de tipo F constan de dos dominios estructurales, F 1 que contiene el núcleo catalítico extramembranoso y F o que contiene el canal de protones de la membrana, unidos entre sí por un tallo central y un tallo periférico. Como subunidad A, MT-ATP8 está contenido dentro de la porción F o transmembrana no catalítica del complejo, que comprende el canal de protones . La porción catalítica de la ATP sintasa mitocondrial consta de 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gamma, delta y épsilon) ensambladas con una estequiometría de 3 alfa, 3 beta y un único representante de las otras 3. El canal de protones consta de tres subunidades principales (a, b, c). Este gen codifica la subunidad delta del núcleo catalítico. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma isoforma. [7] [4]

Función

El gen MT-ATP8 codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial , ubicada dentro de la membrana tilacoide y la membrana mitocondrial interna . La ATP sintasa mitocondrial cataliza la síntesis de ATP, utilizando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana interna durante la fosforilación oxidativa . [7] La ​​región F o provoca la rotación de F 1 , que tiene un componente soluble en agua que hidroliza el ATP y, en conjunto, el F 1 F o crea una vía para el movimiento de protones a través de la membrana. [8]

"Esta subunidad proteica parece ser un componente integral del tallo del estator en las F-ATPasas mitocondriales de levadura ". [9] El tallo del estator está anclado en la membrana y actúa para evitar la rotación inútil de las subunidades de ATPasa en relación con el rotor durante la síntesis/hidrólisis de ATP acoplada. Esta subunidad puede tener una función análoga en los metazoos .

Nomenclatura

La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrita como subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión de la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural. que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [10] [11] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , MT-ATP6 (o F6) y MT-ATP8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de esta subunidad en E. coli se modeló basándose en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ). Forma un haz 4-α transmembrana.

Significación clínica

Las mutaciones en MT-ATP8 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , incluida la deficiencia del complejo V mitocondrial, la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), la encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a un accidente cerebrovascular ( MELAS ) . , síndrome de Leigh y síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación del gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves de NARP son el resultado de un porcentaje más bajo de mitocondrias con la mutación, normalmente del 70 al 90 por ciento. Debido a que estas dos condiciones son el resultado de los mismos cambios genéticos y pueden ocurrir en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que pueden representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [4]

La deficiencia del complejo V mitocondrial se presenta con manifestaciones clínicas heterogéneas que incluyen neuropatía , ataxia y miocardiopatía hipertrófica . La miocardiopatía hipertrófica puede presentarse con hipertrofia insignificante a extrema , fibrosis mínima a extensa y desorden de miocitos , obstrucción ausente o grave del tracto de salida del ventrículo izquierdo y contornos/morfologías septales distintos con un curso clínico extremadamente variable. [12] [13]

La deficiencia del complejo V mitocondrial es una escasez (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, particularmente el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede poner en peligro la vida en la infancia o la primera infancia. Las personas afectadas pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, tono muscular bajo ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso en el desarrollo . Suelen desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), lo que puede provocar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los niveles altos de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) también pueden ocurrir en las personas afectadas y, en algunos casos, resultan en una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [14] Se han observado ataxia , microcefalia , retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación en el marco de lectura en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud, y dos polimorfismos de un solo nucleótido T > C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo de citosina homopolimérico. [15]

La miocardiopatía hipertrófica , una característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial, se caracteriza por un engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede provocar insuficiencia cardíaca . [14] La mutación m.8528T>C ocurre en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8. [16] [13] Las personas con deficiencia del complejo mitocondrial V también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluyen frente alta, cejas curvadas, esquinas exteriores de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), un puente de la nariz prominente , orejas de implantación baja, labios finos y barbilla pequeña ( micrognatia ). [14]

La miocardiopatía hipertrófica infantil (CMHI) también es causada por mutaciones que afectan a distintos loci genéticos , incluidos MT-ATP6 y MT-ATP8. Una forma infantil de miocardiopatía hipertrófica , un trastorno cardíaco caracterizado por hipertrofia ventricular , que suele ser asimétrica y suele afectar al tabique interventricular . Los síntomas incluyen disnea , síncope , colapso, palpitaciones y dolor en el pecho . Pueden ser provocados fácilmente por el ejercicio. El trastorno tiene variabilidad interfamiliar e intrafamiliar que va desde formas benignas a malignas con alto riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte súbita cardíaca . [12] [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000228253 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ ab Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (abril de 1981). "Secuencia y organización del genoma mitocondrial humano". Naturaleza . 290 (5806): 457–65. Código Bib :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID  7219534. S2CID  4355527.
  4. ^ a b "MT-ATP8". Referencia del hogar de genética . NCBI.
  5. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jiménez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada". Investigación de circulación . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  6. ^ "Proteína ATP sintasa 8". Base de conocimientos del Atlas de proteínas orgánulos cardíacas (COPaKB) .[ enlace muerto permanente ]
  7. ^ ab "MT-ATP8 ATP sintasa 8 codificada mitocondrialmente [Homo sapiens (humano)]". Gen. _ NCBI.
  8. ^ Velours J, Paumard P, Soubannier V, Spannagel C, Vaillier J, Arselin G, Graves PV (mayo de 2000). "Organización de la ATP sintasa F (0) de levadura: un estudio basado en mutantes de cisteína, modificación de tiol y reactivos de reticulación". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1458 (2–3): 443–56. doi :10.1016/S0005-2728(00)00093-1. PMID  10838057.
  9. ^ Stephens AN, Khan MA, Roucou X, Nagley P, Devenish RJ (mayo de 2003). "La vecindad molecular de la subunidad 8 de la F1F0-ATP sintasa mitocondrial de levadura investigada mediante mutagénesis de exploración de cisteína y modificación química". La Revista de Química Biológica . 278 (20): 17867–75. doi : 10.1074/jbc.M300967200 . PMID  12626501.
  10. ^ Kagawa Y, Racker E (mayo de 1966). "Resolución parcial de las enzimas que catalizan la fosforilación oxidativa. 8. Propiedades de un factor que confiere sensibilidad a la oligomicina a la adenosina trifosfatasa mitocondrial". La Revista de Química Biológica . 241 (10): 2461–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96640-8 . PMID  4223640.
  11. ^ Mccarty RE (noviembre de 1992). "VISIÓN DE UN BIOQUÍMICO PLANTA SOBRE H + -ATPasas Y SÍNTASAS DE ATP". La Revista de Biología Experimental . 172 (Parte 1): 431–441. doi :10.1242/jeb.172.1.431. PMID  9874753.
  12. ^ ab "MT-ATP8 - Proteína ATP sintasa 8 - Homo sapiens (humano)". www.uniprot.org . UniProt . Consultado el 3 de agosto de 2018 .  Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  13. ^ abc Ware SM, El-Hassan N, Kahler SG, Zhang Q, Ma YW, Miller E, Wong B, Spicer RL, Craigen WJ, Kozel BA, Grange DK, Wong LJ (mayo de 2009). "Miocardiopatía infantil causada por una mutación en la región superpuesta de los genes mitocondriales ATPasa 6 y 8". Revista de genética médica . 46 (5): 308–14. doi : 10.1136/jmg.2008.063149. PMID  19188198. S2CID  25354118.
  14. ^ abc "Deficiencia del complejo V mitocondrial". Referencia del hogar de genética . NCBI . Consultado el 3 de agosto de 2018 . Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  15. ^ Jackson CB, Hahn D, Schröter B, Richter U, Battersby BJ, Schmitt-Mechelke T, Marttinen P, Nuoffer JM, Schaller A (junio de 2017). "Una nueva mutación de cambio de marco de ATP6 mitocondrial que causa deficiencia aislada del complejo V, ataxia y encefalomiopatía". Revista europea de genética médica . 60 (6): 345–351. doi :10.1016/j.ejmg.2017.04.006. hdl : 10138/237062 . PMID  28412374.
  16. ^ Imai A, Fujita S, Kishita Y, Kohda M, Tokuzawa Y, Hirata T, Mizuno Y, Harashima H, Nakaya A, Sakata Y, Takeda A, Mori M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y (marzo de 2016). "Miocardiopatía infantil rápidamente progresiva con deficiencia del complejo V de la cadena respiratoria mitocondrial debido a la pérdida de la proteína ATPasa 6 y 8". Revista Internacional de Cardiología . 207 : 203–5. doi :10.1016/j.ijcard.2016.01.026. PMID  26803244.

Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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