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ATP5E

La subunidad épsilon de la ATP sintasa F1, mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ATP5F1E . [3] [4] La proteína codificada por ATP5F1E es una subunidad de la ATP sintasa, también conocida como Complejo V. Variaciones de este gen se han asociado con deficiencia del complejo V mitocondrial, nuclear 3 (MC5DN3) y cáncer papilar de tiroides . [5] [6]

Función

Este gen codifica una subunidad de la ATP sintasa mitocondrial. La ATP sintasa mitocondrial cataliza la síntesis de ATP, utilizando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana interna durante la fosforilación oxidativa. La ATP sintasa está compuesta por dos complejos de múltiples subunidades unidos: el núcleo catalítico soluble, F 1 , y el componente que atraviesa la membrana, F o , que comprende el canal de protones. La porción catalítica de la ATP sintasa mitocondrial consta de 5 subunidades diferentes (alfa, beta, gamma, delta y épsilon) ensambladas con una estequiometría de 3 alfa, 3 beta y una de cada una de gamma, delta y épsilon. El canal de protones consta de tres subunidades principales (a, b, c). Este gen codifica la subunidad épsilon del núcleo catalítico. Dos pseudogenes de este gen se encuentran en los cromosomas 4 y 13. [4]

Estructura

El gen ATP5F1E , ubicado en el brazo q del cromosoma 20 en la posición 13.32, está formado por 3 exones y tiene 3690 pares de bases de longitud. [4] La proteína ATP5F1E pesa 5,7 kDa y está compuesta por 51 aminoácidos. [7] [8] La proteína es una subunidad de la F 1 F o ATPasa, también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas nucleares y 2 mitocondriales. La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrita como subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión de la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural. que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [9] [10] La partícula F 1 es grande y puede verse en el microscopio electrónico de transmisión mediante tinción negativa. [11] Se trata de partículas de 9 nm de diámetro que salpican la membrana mitocondrial interna. Originalmente se las llamó partículas elementales y se pensaba que contenían todo el aparato respiratorio de la mitocondria, pero, a través de una larga serie de experimentos, Efraim Racker y sus colegas (que aislaron por primera vez la partícula F 1 en 1961) pudieron demostrar que esta La partícula se correlaciona con la actividad ATPasa en mitocondrias desacopladas y con la actividad ATPasa en partículas submitocondriales creadas al exponer las mitocondrias a ultrasonido. Esta actividad ATPasa se asoció además con la creación de ATP mediante una larga serie de experimentos en muchos laboratorios.

Función

La ATP sintasa de la membrana mitocondrial (F 1 F o ATP sintasa o Complejo V) produce ATP a partir de ADP en presencia de un gradiente de protones a través de la membrana que se genera mediante complejos de transporte de electrones de la cadena respiratoria. Las ATPasas de tipo F constan de dos dominios estructurales, F 1 , que contiene el núcleo catalítico extramembranoso, y F o , que contiene el canal de protones de la membrana, unidos entre sí por un tallo central y un tallo periférico. Durante la catálisis, la síntesis de ATP en el dominio catalítico de F 1 se acopla mediante un mecanismo giratorio de las subunidades del tallo central a la translocación de protones. Parte del dominio complejo F 1 y del tallo central que forma parte del elemento giratorio complejo. La rotación del tallo central contra las subunidades alfa 3 beta 3 circundantes conduce a la hidrólisis de ATP en tres sitios catalíticos separados en las subunidades beta (por similitud). [12]

La subunidad épsilon está ubicada en la región del tallo del complejo F 1 y actúa como inhibidor del núcleo catalítico de ATPasa . La subunidad épsilon puede asumir dos conformaciones, contraída y extendida, donde esta última inhibe la hidrólisis del ATP. La conformación de la subunidad épsilon está determinada por la dirección de rotación de la subunidad gamma y posiblemente por la presencia de ADP. Se cree que la subunidad épsilon se extiende en presencia de ADP, actuando así como un bloqueo de seguridad para evitar el desperdicio de hidrólisis de ATP. [13]

Significación clínica

Las mutaciones en el gen ATP5F1E causan deficiencia del complejo mitocondrial V nuclear 3 (MC5DN3), un trastorno mitocondrial con manifestaciones clínicas heterogéneas que incluyen características dismórficas, retraso psicomotor, hipotonía , retraso del crecimiento, miocardiopatía , agrandamiento del hígado , riñones hipoplásicos y niveles elevados de lactato en la orina. plasma y líquido cefalorraquídeo . [5] Las variaciones patogénicas han incluido una mutación homocigótica Tyr12Cys en el gen ATP5E , que se ha relacionado con la aparición de deficiencia del complejo V neonatal con acidosis láctica , aciduria 3-metilglutacónica , retraso mental leve y neuropatía periférica desarrollada . [14]

La expresión reducida de ATP5F1E se asocia significativamente con el diagnóstico de cáncer de tiroides papilar y puede servir como marcador tumoral temprano de la enfermedad. [6] El cáncer papilar de tiroides es el tipo más común de cáncer de tiroides , [15] y representa entre el 75 y el 85 por ciento de todos los casos de cáncer de tiroides. [16] Ocurre con mayor frecuencia en mujeres y se presenta en el grupo de edad de 20 a 55 años. También es el tipo de cáncer predominante en niños con cáncer de tiroides y en pacientes con cáncer de tiroides que han recibido radiación previa en la cabeza y el cuello. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que ATP5F1E tiene 34 interacciones binarias proteína-proteína, incluidas 28 interacciones co-complejas. ATP5F1E parece interactuar con ATP5F1D, AGTRAP , CYP17A1 , UBE2N . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000124172 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ Tu Q, Yu L, Zhang P, Zhang M, Zhang H, Jiang J, Chen C, Zhao S (abril de 2000). "Clonación, caracterización y mapeo del gen ATP5E humano, identificación del pseudogén ATP5EP1 y definición del motivo ATP5E". La revista bioquímica . 347 (1): 17–21. doi :10.1042/0264-6021:3470017. PMC 1220925 . PMID  10727396. 
  4. ^ abc "Entrez Gene: ATP5F1E ATP sintasa F1 subunidad épsilon".
  5. ^ ab "ATP5F1E". Recurso casero de genética . NCBI.
  6. ^ ab Hurtado-López LM, Fernández-Ramírez F, Martínez-Peñafiel E, Carrillo Ruiz JD, Herrera González NE (junio de 2015). "Análisis molecular por expresión genética de subunidades de ATPasa mitocondrial en el cáncer de tiroides papilar: ¿Es la transcripción de ATP5E un posible marcador tumoral temprano?". Monitor de Ciencias Médicas . 21 : 1745–51. doi :10.12659/MSM.893597. PMC 4482184 . PMID  26079849. 
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jiménez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada". Investigación de circulación . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  8. ^ "Subunidad épsilon de la ATP sintasa, mitocondrial". Base de conocimientos del Atlas de proteínas orgánulos cardíacas (COPaKB) .[ enlace muerto permanente ]
  9. ^ Kagawa Y, Racker E (mayo de 1966). "Resolución parcial de las enzimas que catalizan la fosforilación oxidativa. 8. Propiedades de un factor que confiere sensibilidad a la oligomicina a la adenosina trifosfatasa mitocondrial". La Revista de Química Biológica . 241 (10): 2461–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96640-8 . PMID  4223640.
  10. ^ Mccarty RE (noviembre de 1992). "La visión de un bioquímico vegetal sobre las H + -ATPasas y las ATP sintasas". La Revista de Biología Experimental . 172 (Parte 1): 431–441. doi :10.1242/jeb.172.1.431. PMID  9874753.
  11. ^ Fernández Moran H, Oda T, Blair PV, Green DE (julio de 1964). "Una unidad de repetición macromolecular de estructura y función mitocondrial. Estudios bioquímicos y microscópicos electrónicos correlacionados de mitocondrias aisladas y partículas submitocondriales del músculo cardíaco de res". La revista de biología celular . 22 (1): 63-100. doi :10.1083/jcb.22.1.63. PMC 2106494 . PMID  14195622. 
  12. ^ "Subunidad épsilon de la ATP sintasa, mitocondrial". UniProt . El Consorcio UniProt.
  13. ^ Feniouk BA, Junge W (septiembre de 2005). "Regulación de la F0F1-ATP sintasa: la conformación de la subunidad épsilon podría estar determinada por la direccionalidad de la rotación de la subunidad gamma". Cartas FEBS . 579 (23): 5114–8. doi : 10.1016/j.febslet.2005.08.030 . PMID  16154570. S2CID  84231010.
  14. ^ Mayr JA, Havlícková V, Zimmermann F, Magler I, Kaplanová V, Jesina P, Pecinová A, Nusková H, Koch J, Sperl W, Houstek J (septiembre de 2010). "Deficiencia de ATP sintasa mitocondrial debido a una mutación en el gen ATP5E para la subunidad épsilon F1". Genética Molecular Humana . 19 (17): 3430–9. doi : 10.1093/hmg/ddq254 . PMID  20566710.
  15. ^ Hu MI, Vassilopoulou-Sellin R, Lustig R, Lamont JP "Cánceres de tiroides y paratiroides" Archivado el 28 de febrero de 2010 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un tratamiento multidisciplinario Enfoque Archivado el 4 de octubre de 2013 en Wayback Machine . 11 ed. 2008.
  16. ^ Capítulo 20 en: Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K; Fausto, Nelson (2007). Patología básica de Robbins . Filadelfia: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1.8ª edición.
  17. ^ Dinets A, Hulchiy M, Sofiadis A, Ghaderi M, Höög A, Larsson C, Zedenius J (junio de 2012). "Caracterización clínica, genética e inmunohistoquímica de 70 casos de adultos ucranianos con carcinoma papilar de tiroides pos-Chornobyl". Revista europea de endocrinología . 166 (6): 1049–60. doi :10.1530/EJE-12-0144. PMC 3361791 . PMID  22457234. 
  18. ^ "Se encontraron 34 interacciones binarias para el término de búsqueda ATP5F1E". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 21 de noviembre de 2018 .

Otras lecturas

enlaces externos

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