El receptor de hormona tiroidea ( TR ) [1] es un tipo de receptor nuclear que se activa al unirse a la hormona tiroidea . [2] Los TR actúan como factores de transcripción y, en última instancia, afectan la regulación de la transcripción y traducción de genes . Estos receptores también tienen efectos no genómicos que conducen a la activación del segundo mensajero y la correspondiente respuesta celular. [3]
Hay cuatro dominios que están presentes en todos los TR. [4] Dos de ellos, el dominio de unión al ADN (DBD) y el dominio bisagra, están involucrados en la capacidad del receptor para unirse a elementos de respuesta hormonal (HRE). Los TR también tienen un dominio de unión a ligando (LBD) que les permite unirse a la hormona tiroidea con alta afinidad. El cuarto dominio es un dominio de transactivación que permite que el receptor se una a otros factores de transcripción .
Los receptores de hormonas tiroideas desempeñan funciones críticas en la regulación del metabolismo , la frecuencia cardíaca y el desarrollo de los organismos. [5] [6] [7]
Estos receptores suelen estar asociados con los receptores del ácido retinoico (RXR), formando heterodímeros. En su forma inactivada, la TR inhibe la transcripción genética al unirse a correpresores. Esto añade un nivel adicional de regulación a un proceso que ya está estrictamente regulado. Cuando se activan, estos receptores se asocian con otros activadores e inician la transcripción genética. Los TR también participan en la viabilidad celular y se cree que tienen otros efectos no genómicos que actualmente se están investigando. [3]
La hormona tiroidea se transporta al interior de la célula a través de un transportador. Una vez dentro de la célula, la hormona puede tener efectos genómicos o no genómicos. [3] La vía de señalización genómica influye directamente en la transcripción y traducción de genes , mientras que la vía no genómica implica cambios celulares más rápidos, algunos de los cuales también regulan la expresión genética a través de una señalización más indirecta. [8]
Los receptores de hormonas tiroideas regulan la expresión genética uniéndose a elementos de respuesta hormonal (HRE) en el ADN, ya sea como monómeros , heterodímeros con otros receptores nucleares u homodímeros . [4] La dimerización con diferentes receptores nucleares conduce a la regulación de diferentes genes. THR comúnmente interactúa con el receptor de retinoide X (RXR), un receptor nuclear de ácido retinoico. [9] Los heterodímeros TR/RXR son la forma transcripcionalmente más activa de TR. [10]
Los receptores de ácido retinoico están ubicados en el núcleo y comúnmente forman complejos con receptores de hormonas esteroides para regular la producción de productos genéticos esenciales. [9] Los receptores de ácido retinoico se unen a los correpresores en ausencia de su ligando, el ácido retinoico , que se forma a partir del metabolismo de la vitamina A. Los receptores de retinoides X se activan uniéndose al ácido 9- cis -retinoico , un isómero específico del ácido retinoico. Otros receptores del ácido retinoico son menos específicos, lo que les permite unirse a isómeros del ácido retinoico con afinidades similares.
Una vez que los RXR se unen al ligando, sufren cambios conformacionales que reducen su afinidad por los correpresores, lo que les permite atraer coactivadores al sitio de transcripción. Una vez que todos los cofactores necesarios están presentes, la presencia de un dominio de unión al ADN permite la unión de elementos de respuesta, iniciando la transcripción genética. Debido a su papel en la regulación genética, los estudios han demostrado que estos receptores son necesarios para el crecimiento y el desarrollo.
En ausencia de hormona, TR forma un complejo con proteínas correpresoras como el correpresor del receptor nuclear 1 (N-CoR) y 2 (N-CoR2) . [4] Mientras estos cofactores están presentes, TR se une a los HRE en un estado transcripcionalmente inactivo. [3] Esta inhibición de la transcripción genética permite una regulación estricta de los productos genéticos. La unión de la hormona tiroidea da como resultado un cambio conformacional en la hélice 12 del dominio de transactivación TR , que desplaza a los correpresores del complejo receptor/ADN. [4] Las proteínas coactivadoras se reclutan, formando un complejo ADN/TR/coactivador. Un coactivador reclutado en el sitio es el coactivador 1 del receptor nuclear (NCoA-1) . La ARN polimerasa se recluta en el sitio y transcribe el ADN en sentido descendente en ARN mensajero (ARNm). El ARNm generado se traduce luego en las proteínas correspondientes. Los productos proteicos de este proceso impulsan los cambios en la función celular observados en presencia de la hormona tiroidea.
Los efectos no genómicos son más rápidos que los efectos genómicos porque no requieren transcripción ni traducción, dos procesos muy precisos y que requieren mucho tiempo. [11] Inicialmente, la mayoría de los científicos supusieron que los efectos no genómicos estaban mediados por receptores no nucleares, pero ahora hay cada vez más evidencia de efectos no genómicos mediados en el citoplasma por los receptores nucleares tradicionales. [12] Por ejemplo, TR-α1 (una isoforma específica de TR) se ha relacionado con la viabilidad celular, [3] que se supone que implica un aumento en la concentración de cGMP (a través de un mecanismo desconocido) y la correspondiente activación de la proteína quinasa G. . [ cita necesaria ]
Otros efectos no genómicos que se han observado incluyen la regulación del metabolismo mitocondrial , la estimulación de la absorción de glucosa , la alteración de la organización del citoesqueleto, la regulación de las concentraciones de la bomba de iones en la membrana y la regulación de la osteogénesis. [11] Desafortunadamente, no se han proporcionado mecanismos moleculares específicos para estas vías de señalización no genómica, por lo que no se llevó a cabo la prueba de la importancia relativa de la señalización genómica y no genómica por parte de los receptores nucleares utilizando mutaciones específicas que eliminan selectivamente una acción u otra. Por el contrario, más recientemente se ha identificado un mecanismo molecular específico para la señalización de TR-β a través de la PI3 quinasa, [13] lo que permitió a los científicos obtener evidencia genética directa de la participación de la señalización de TR-β a través de la PI3 quinasa en el desarrollo del cerebro . 13] y el metabolismo, [14] dos de los principales efectos fisiológicos de la acción de la hormona tiroidea.
Hay dos clases principales de receptores de hormona tiroidea , alfa y beta . [3] La localización de estos subtipos, resumida en la Tabla 1 , depende en gran medida del empalme postranscripcional . "Los genes de los cromosomas 3 y 17 se transcriben y traducen en productos del gen c-erbA ". El corte y empalme de estos productos genéticos conduce a la producción de diferentes isoformas . Hay tres variantes de empalme del receptor TR-α codificadas por el gen THRA (receptor alfa de la hormona tiroidea) y tres variantes de empalme de la isoforma TR-β codificadas por el gen THRB (receptor beta de la hormona tiroidea) . [4] De estas variantes, la tiroxina solo es capaz de unirse a cuatro de ellas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 y TR-β3. [4]
Ciertas mutaciones en el receptor de la hormona tiroidea están asociadas con la resistencia a la hormona tiroidea . [15] El diagnóstico clínico del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (THRS) depende de la ubicación de la resistencia, que puede localizarse en la glándula pituitaria, los tejidos periféricos o ambos. [16] A los pacientes que presentan resistencia en ambos tipos de tejidos se les diagnostica resistencia global a la hormona tiroidea. Se han observado clínicamente mutaciones en ambos genes TR; sin embargo, las mutaciones en el gen THRB son mucho más comunes.
La resistencia a TR-β es una enfermedad autosómica dominante . [4] Esto significa que solo es necesario heredar una copia del gen mutado en el cromosoma 3 para que un individuo presente esta afección. La mutación THRB afecta directamente a la regulación del eje hipotalámico-pituitario-tiroides (HPT) . En un individuo sano, la TR-β2 expresada en la glándula pituitaria desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) a través de retroalimentación negativa . La TSH estimula la tiroides para que secrete hormona tiroidea. Una vez secretada, la hormona tiroidea actúa sobre estos receptores e inhibe la transcripción de Tshb . Esta inhibición por retroalimentación detiene una mayor producción de TSH, inhibiendo la secreción de hormona tiroidea en sentido descendente. Cuando el gen THRB sufre una mutación, los receptores de la hipófisis ya no pueden unirse a la hormona tiroidea. Debido a esto, la producción y secreción de TSH no se regula en el mismo grado y la tiroides continúa estimulada. La eliminación del circuito de retroalimentación negativa da como resultado niveles elevados de hormona tiroidea que presentan los pacientes con esta afección.
El gen THRA se encuentra en el cromosoma 17 . [4] No se conoce tanta información sobre las mutaciones de este gen porque es mucho menos común que las mutaciones de THRB . [ cita necesaria ] A diferencia de las mutaciones THRB, las mutaciones THRA no alteran el eje HPT. Esto puede hacer que la resistencia a TR-α sea más difícil de diagnosticar porque los pacientes no suelen presentar elevaciones en la concentración de hormona tiroidea. Debido a la alta expresión de TR-α1 en el corazón, el sistema cardiovascular se ve muy afectado por esta afección. Además, la hormona tiroidea juega un papel importante en el desarrollo óseo. Por lo tanto, los pacientes con esta afección han presentado consistentemente baja estatura.
Los síntomas del síndrome de resistencia a la hormona tiroidea pueden ser similares a los observados en el hipotiroidismo . [4] El hipotiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides no produce suficiente hormona tiroidea . Los pacientes con esta afección también han presentado síntomas similares al hipertiroidismo . A diferencia del hipotiroidismo , el hipertiroidismo es una enfermedad en la que la tiroides produce demasiada hormona tiroidea. Debido a la gran variedad de síntomas potenciales, esta afección puede ser engañosa y, a menudo, es difícil de diagnosticar para los profesionales médicos.
Los síntomas comunes de la mutación TR incluyen:
El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo causado por la ausencia de TR funcionales es difícil. [16] Los tratamientos prescritos a pacientes con resistencia a la hormona tiroidea dependen en gran medida de los síntomas que presentan y del tipo de resistencia que tienen.
Para aquellos cuyas condiciones imitan el hipotiroidismo, es posible que prescribir dosis normales de hormona tiroidea no solucione los síntomas que experimentan. Para que un ligando tenga efecto, debe poder unirse a un receptor. Los individuos con una mutación THRB o THRA tienen menos receptores capaces de unirse al ligando y una correspondiente caída en la capacidad de respuesta del tejido a la hormona tiroidea. Por esta razón, los médicos pueden recetar dosis más altas de la hormona para aumentar la probabilidad de que el ligando alcance un TR funcional.
La prescripción de hormona tiroidea en cualquier dosis a pacientes que presentan síntomas que imitan el hipertiroidismo no mejora la afección. A estas personas se les pueden recetar betabloqueantes para tratar el aumento de la activación simpática que experimentan. [17] Los betabloqueantes son inhibidores competitivos de la adrenalina, el neurotransmisor posganglionar liberado por las células del sistema nervioso simpático . Al bloquear la capacidad de los receptores para unirse a la adrenalina , se ha observado que los betabloqueantes alivian los síntomas de ansiedad , aumento de la presión arterial y latidos cardíacos irregulares, entre otros. También se pueden recetar medicamentos ansiolíticos a personas con esta afección para tratar los síntomas de ansiedad .