El ácido retinoico (nomenclatura simplificada para el ácido all- trans -retinoico) es un metabolito de la vitamina A 1 (all- trans -retinol ) que se requiere para el desarrollo embrionario, la fertilidad masculina, la regulación del crecimiento óseo y la función inmunológica. [2] El ácido all- trans -retinoico es necesario para el desarrollo animal cordado , que incluye a todos los animales superiores desde los peces hasta los humanos. Durante el desarrollo embrionario temprano , el ácido all- trans -retinoico generado en una región específica del embrión ayuda a determinar la posición a lo largo del eje anterior/posterior embrionario al servir como una molécula de señalización intercelular que guía el desarrollo de la porción posterior del embrión. [3] Actúa a través de los genes Hox , que en última instancia controlan el patrón anterior/posterior en las primeras etapas del desarrollo. [4] En los tejidos adultos, la actividad del ácido retinoico endógeno parece limitada a la función inmunológica. [2] y la fertilidad masculina. [5] El ácido retinoico administrado como fármaco (ver tretinoína y alitretinoína ) causa una toxicidad significativa que es distinta de la biología normal de los retinoides. [6]
El ácido retinoico todo- trans es el principal ácido retinoico, mientras que isómeros como el ácido 13- cis- y 9- cis -retinoico también están presentes en niveles mucho más bajos. [7]
El papel clave del ácido retinoico all- trans en el desarrollo embrionario media la alta teratogenicidad de los fármacos retinoides, como la isotretinoína (ácido 13- cis -retinoico) utilizada para el tratamiento del acné o el retinol utilizado para trastornos de la piel. Las dosis orales altas de vitamina A preformada ( palmitato de retinilo ) y el propio ácido retinoico all -trans también tienen potencial teratogénico por este mismo mecanismo. [8]
El ácido retinoico all -trans actúa uniéndose al receptor de ácido retinoico (RAR), que está unido al ADN como un heterodímero con el receptor X de retinoide (RXR) en regiones llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ligando de ácido retinoico all- trans a RAR altera la conformación del RAR, lo que afecta la unión de otras proteínas que inducen o reprimen la transcripción de un gen cercano (incluidos los genes Hox y varios otros genes diana). Los RAR median la transcripción de diferentes conjuntos de genes que controlan la diferenciación de una variedad de tipos de células, por lo que los genes diana regulados dependen de las células diana. [9] En algunas células, uno de los genes diana es el gen del propio receptor de ácido retinoico ( RAR-beta en mamíferos), que amplifica la respuesta. [10] El control de los niveles de ácido retinoico se mantiene mediante un conjunto de proteínas que controlan la síntesis y degradación del ácido retinoico. [3] [4] La concentración de ácido retinoico está estrechamente controlada y regula la activación de la vía del receptor nuclear de retinoides . [11] En los adultos, el ácido retinoico solo se detecta en niveles fisiológicamente relevantes en los testículos, el páncreas y los tejidos inmunes. [12]
La base molecular de la interacción entre el ácido retinoico all - trans y los genes Hox se ha estudiado mediante el uso de análisis de deleción en ratones transgénicos que portan construcciones de genes reporteros GFP . Dichos estudios han identificado RARE funcionales dentro de secuencias flanqueantes de algunos de los genes Hox 3' más comunes (incluidos HOXA1 , HOXB1 , HOXB4 y HOXD4 ), lo que sugiere una interacción directa entre los genes y el ácido retinoico. Este tipo de estudios respalda firmemente el papel normal de los retinoides en la pauta de la embriogénesis de vertebrados a través de los genes Hox. [13]
En los adultos, el ácido retinoico tiene un papel clave en la prevención de la autoinmunidad en los tejidos mucosos. El ácido retinoico producido por las células dendríticas promueve la formación de células T reguladoras para promover la tolerancia dentro del colon. [14] Esta vía es utilizada por las células cancerosas para suprimir el sistema inmunológico. [15] En los testículos, el ácido retinoico es necesario para el proceso de espermatogénesis. [16] Los experimentos en sujetos masculinos sanos sugieren que el ácido retinoico solo es necesario para la fertilidad en humanos adultos. [17]
El ácido todo -trans -retinoico puede ser producido en el cuerpo por dos pasos de oxidación secuenciales que convierten el todo -trans -retinol en retinaldehído a ácido todo- trans -retinoico, pero una vez producido no puede ser reducido nuevamente a todo- trans -retinal. Las enzimas que generan ácido retinoico para la regulación de la expresión génica incluyen la retinol deshidrogenasa (Rdh10) que metaboliza el retinol a retinaldehído, y tres tipos de retinaldehído deshidrogenasa , es decir , ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) y ALDH1A3 (RALDH3) [18] que metabolizan el retinaldehído a ácido retinoico. [3] Las enzimas que metabolizan el ácido retinoico para desactivar la señalización biológica incluyen los miembros del citocromo P450 ( CYP26 ). [19] Los metabolitos oxidados como el ácido 4-oxoretinoico se eliminan por glucuronidación en el hígado.
El ácido retinoico transalpino es una molécula de señalización morfógena , lo que significa que depende de la concentración; pueden surgir malformaciones cuando la concentración de ácido retinoico es excesiva o deficiente. Otras vías de señalización que interactúan con la vía del ácido retinoico son el factor de crecimiento de fibroblastos 8 , los genes Cdx y Hox, todos ellos participantes en el desarrollo de varias estructuras dentro del embrión. Por ejemplo, el ácido retinoico desempeña un papel importante en la activación de los genes Hox necesarios para el desarrollo del rombencéfalo . El rombencéfalo, que más tarde se diferencia en el tronco encefálico , sirve como un importante centro de señalización que define el límite de la cabeza y el tronco. [20]
Un gradiente de ácido retinoico de doble cara que es alto en el tronco y bajo en la unión con la cabeza y la cola reprime el factor de crecimiento de fibroblastos 8 en el tronco en desarrollo para permitir la somitogénesis normal , la iniciación de la yema de las extremidades anteriores y la formación de las aurículas en el corazón . [21] Durante la exposición al exceso de ácido retinoico, el rombencéfalo se agranda, lo que dificulta el crecimiento de otras partes del cerebro; otras anomalías del desarrollo que pueden ocurrir durante el exceso de ácido retinoico son somitas faltantes o fusionados y problemas con la aorta y los grandes vasos dentro del corazón. Con una acumulación de estas malformaciones, a un individuo se le puede diagnosticar síndrome de DiGeorge . [22] Sin embargo, dado que el ácido retinoico actúa en varios procesos de desarrollo, las anomalías asociadas con la pérdida de ácido retinoico no se limitan solo a los sitios asociados con el síndrome de DiGeorge. Estudios de pérdida de función genética en embriones de ratón y pez cebra que eliminan la síntesis de ácido retinoico o los receptores de ácido retinoico (RAR) han revelado un desarrollo anormal de los somitas, los brotes de las extremidades anteriores, el corazón, el rombencéfalo, la médula espinal, el ojo, los ganglios basales del prosencéfalo , el riñón, el endodermo del intestino anterior , etc. [21]