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tubulina

La tubulina en biología molecular puede referirse a la superfamilia de proteínas globulares de proteínas tubulina o a una de las proteínas miembros de esa superfamilia. Las tubulinas α y β se polimerizan en microtúbulos , un componente importante del citoesqueleto eucariota . [1] Los microtúbulos funcionan en muchos procesos celulares esenciales, incluida la mitosis . Los fármacos que se unen a la tubulina matan las células cancerosas al inhibir la dinámica de los microtúbulos, que son necesarios para la segregación del ADN y, por lo tanto, la división celular .

En los eucariotas, hay seis miembros de la superfamilia de tubulina, aunque no todos están presentes en todas las especies. [2] [3] Tanto la tubulina α como la β tienen una masa de alrededor de 50 kDa y, por lo tanto, se encuentran en un rango similar en comparación con la actina (con una masa de ~42 kDa). Por el contrario, los polímeros de tubulina (microtúbulos) tienden a ser mucho más grandes que los filamentos de actina debido a su naturaleza cilíndrica.

Durante mucho tiempo se pensó que la tubulina era específica de los eucariotas. Sin embargo, más recientemente se ha demostrado que varias proteínas procarióticas están relacionadas con la tubulina. [4] [5] [6] [7]

Caracterización

"La tubulina se caracteriza por el dominio de proteína GTPasa de la familia Tubulina/FtsZ conservado evolutivamente ".

Este dominio de proteína GTPasa se encuentra en todas las cadenas de tubulina eucariotas, [8] así como en la proteína bacteriana TubZ, [7] la proteína de arqueas CetZ, [9] y la familia de proteínas FtsZ , muy extendida en bacterias y arqueas . [4] [10]

Función

microtúbulos

Infografía de métricas de tubulina y microtúbulos
Métricas de tubulina y microtúbulos [11]

La tubulina α y β se polimerizan en microtúbulos dinámicos. En los eucariotas , los microtúbulos son uno de los componentes principales del citoesqueleto y funcionan en muchos procesos, incluido el soporte estructural, el transporte intracelular y la segregación del ADN .

Comparación de las arquitecturas de un microtúbulo bacteriano de 5 protofilamentos (izquierda; BtubA en azul oscuro; BtubB en azul claro) y un microtúbulo eucariótico de 13 protofilamentos (derecha; α-tubulina en blanco; β-tubulina en negro). Las costuras y las hélices iniciales se indican en verde y rojo, respectivamente. [12]

Los microtúbulos se ensamblan a partir de dímeros de tubulina α y β. Estas subunidades son ligeramente ácidas, con un punto isoeléctrico entre 5,2 y 5,8. [13] Cada uno tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa. [14]

Para formar microtúbulos, los dímeros de tubulina α y β se unen a GTP y se ensamblan en los extremos (+) de los microtúbulos mientras están unidos a GTP. [15] La subunidad β-tubulina está expuesta en el extremo positivo del microtúbulo, mientras que la subunidad α-tubulina está expuesta en el extremo negativo. Después de que el dímero se incorpora al microtúbulo, la molécula de GTP unida a la subunidad β-tubulina finalmente se hidroliza en GDP a través de contactos entre dímeros a lo largo del protofilamento del microtúbulo . [16] La molécula de GTP unida a la subunidad α-tubulina no se hidroliza durante todo el proceso. El hecho de que el miembro β-tubulina del dímero de tubulina esté unido a GTP o GDP influye en la estabilidad del dímero en el microtúbulo. Los dímeros unidos a GTP tienden a ensamblarse en microtúbulos, mientras que los dímeros unidos a GDP tienden a desintegrarse; por tanto, este ciclo de GTP es esencial para la inestabilidad dinámica de los microtúbulos.

Microtúbulos bacterianos

Se han identificado homólogos de tubulina α y β en el género de bacterias Prosthecobacter . [5] Se denominan BtubA y BtubB para identificarlos como tubulinas bacterianas. Ambos exhiben homología con la tubulina α y β. [17] Si bien estructuralmente son muy similares a las tubulinas eucariotas, tienen varias características únicas, incluido el plegamiento sin chaperonas y la dimerización débil. [18] La microscopía electrónica criogénica mostró que BtubA/B forma microtúbulos in vivo y sugirió que estos microtúbulos comprenden sólo cinco protofilamentos, en contraste con los microtúbulos eucarióticos, que generalmente contienen 13. [12] Estudios in vitro posteriores han demostrado que BtubA/B Forma "minimicrotúbulos" de cuatro cadenas. [19]

segregación de ADN

División celular

división procariótica

FtsZ se encuentra en casi todas las bacterias y arqueas , donde funciona en la división celular , localizándose en un anillo en el medio de la célula en división y reclutando otros componentes del divisoma, el grupo de proteínas que juntas constriñen la envoltura celular para separar la célula, dando lugar a dos células hijas. FtsZ puede polimerizarse en tubos, láminas y anillos in vitro y forma filamentos dinámicos in vivo .

TubZ funciona segregando plásmidos con un número de copias bajo durante la división celular bacteriana. La proteína forma una estructura inusual para un homólogo de tubulina; Dos filamentos helicoidales se enrollan entre sí. [20] Esto puede reflejar una estructura óptima para esta función, ya que la proteína de partición de plásmidos ParM no relacionada exhibe una estructura similar. [21]

Forma de celda

"CetZ funciona en los cambios de forma celular en Haloarchaea pleomórfica ". En Haloferax volcanii , CetZ forma estructuras citoesqueléticas dinámicas necesarias para la diferenciación de una forma celular en forma de placa a una forma en forma de bastón que exhibe motilidad de natación. [9]

Tipos

eucariota

La superfamilia de tubulina contiene seis familias (tubulinas alfa-(α), beta-(β), gamma-(γ), delta-(δ), épsilon-(ε) y zeta-(ζ). [22]

α-tubulina

Los subtipos de α-tubulina humana incluyen: [ cita necesaria ]

β-tubulina

β-tubulina en Tetrahymena sp.

Todos los fármacos que se sabe que se unen a la tubulina humana se unen a la β-tubulina. [23] Estos incluyen paclitaxel , colchicina y alcaloides de la vinca , cada uno de los cuales tiene un sitio de unión distinto en la β-tubulina. [23]

Además, varios fármacos antiparasitarios se dirigen preferentemente al sitio de colchicina de la β-tubulina en los gusanos en lugar de en los eucariotas superiores. Mientras que el mebendazol aún conserva cierta afinidad de unión con la β-tubulina humana y de Drosophila , [24] el albendazol se une casi exclusivamente a la β-tubulina de gusanos y otros eucariotas inferiores. [25] [26]

La β-tubulina de clase III es un elemento de microtúbulos expresado exclusivamente en neuronas , [27] y es un identificador popular específico para neuronas en el tejido nervioso. Se une a la colchicina mucho más lentamente que otros isotipos de β-tubulina. [28]

La β1-tubulina , a veces llamada β-tubulina de clase VI, [29] es la más divergente a nivel de secuencia de aminoácidos. [30] Se expresa exclusivamente en megacariocitos y plaquetas en humanos y parece desempeñar un papel importante en la formación de plaquetas. [30] Cuando la β-tubulina de clase VI se expresa en células de mamíferos, causa la interrupción de la red de microtúbulos, la formación de fragmentos de microtúbulos y, en última instancia, puede causar estructuras similares a bandas marginales presentes en megacariocitos y plaquetas. [31]

La katanina es un complejo proteico que corta los microtúbulos en las subunidades de tubulina β y es necesario para el transporte rápido de microtúbulos en neuronas y plantas superiores. [32]

Los subtipos de β-tubulinas humanas incluyen: [ cita necesaria ]

γ-tubulina

Complejo de anillo Γ-tubulina (γ-TuRC)

La γ-tubulina, otro miembro de la familia de las tubulinas, es importante en la nucleación y orientación polar de los microtúbulos. Se encuentra principalmente en centrosomas y cuerpos polares del huso , ya que son las zonas de nucleación de microtúbulos más abundante. En estos orgánulos, varias γ-tubulina y otras moléculas de proteínas se encuentran en complejos conocidos como complejos de anillos de γ-tubulina (γ-TuRC), que imitan químicamente el extremo (+) de un microtúbulo y, por lo tanto, permiten que los microtúbulos se unan. La γ-tubulina también se ha aislado como dímero y como parte de un pequeño complejo de γ-tubulina (γTuSC), de tamaño intermedio entre el dímero y el γTuRC. La γ-tubulina es el mecanismo mejor comprendido de nucleación de microtúbulos, pero ciertos estudios han indicado que ciertas células pueden ser capaces de adaptarse a su ausencia, como lo indican estudios de mutaciones y de ARNi que han inhibido su correcta expresión. Además de formar un γ-TuRC para nuclear y organizar microtúbulos, la γ-tubulina puede polimerizarse en filamentos que se ensamblan en haces y redes. [33]

Los subtipos de γ-tubulina humana incluyen:

Miembros del complejo del anillo γ-tubulina:

δ y ε-tubulina

Se ha descubierto que la tubulina delta (δ) y épsilon (ε) se localizan en los centríolos y pueden desempeñar un papel en la estructura y función de los centríolos, aunque ninguna está tan bien estudiada como las formas α y β.

Los genes humanos de tubulina δ y ε incluyen: [ cita necesaria ]

ζ-tubulina

La zetatubulina ( IPR004058 ) está presente en muchos eucariotas, pero falta en otros, incluidos los mamíferos placentarios. Se ha demostrado que está asociado con la estructura basal del pie de los centríolos en las células epiteliales multiciliadas. [3]

procariótico

BtubA/B

BtubA ( Q8GCC5 ) y BtubB ( Q8GCC1 ) se encuentran en algunas especies bacterianas del género Verrucomicrobiota Prosthecobacter . [5] Su relación evolutiva con las tubulinas eucariotas no está clara, aunque pueden haber descendido de un linaje eucariota por transferencia lateral de genes . [18] [17] En comparación con otros homólogos bacterianos, son mucho más similares a las tubulinas eucariotas. En una estructura ensamblada, BtubB actúa como α-tubulina y BtubA actúa como β-tubulina. [34]

FtsZ

Muchas células bacterianas y euriarqueotas utilizan FtsZ para dividirse mediante fisión binaria . Todos los cloroplastos y algunas mitocondrias , ambos orgánulos derivados de la endosimbiosis de bacterias, también utilizan FtsZ. [35] Fue la primera proteína citoesquelética procariótica identificada.

TinaZ

TubZ ( Q8KNP3 ; pBt156) se identificó en Bacillus thuringiensis como esencial para el mantenimiento del plásmido . [7] Se une a una proteína de unión al ADN llamada TubR ( Q8KNP2 ; pBt157) para mover el plásmido. [36]

cetz

CetZ ( D4GVD7 ) se encuentra en los clados euriarqueales de Methanomicrobia y Halobacteria , donde funciona en la diferenciación de la forma celular. [9]

Tubulinas de fagos

Los fagos del género Phikzlikevirus , así como el fago PCH45 de Serratia , utilizan una proteína de cubierta ( Q8SDA8 ) para construir una estructura similar a un núcleo llamada núcleo del fago. Esta estructura encierra el ADN y la maquinaria de replicación y transcripción. Protege el ADN del fago de las defensas del huésped, como las enzimas de restricción y los sistemas CRISPR -Cas tipo I. Una tubulina formadora de huso , denominada PhuZ ( B3FK34 ) y gp187 , centra el núcleo en la célula. [37] [38]

Tubulina de Odinarchaeota

La tubulina Asgard archaea de Odinarchaeota (OdinTubulin) de vida hidrotermal fue identificada como una tubulina genuina. OdinTubulin forma protómeros y protofilamentos más similares a los microtúbulos eucariotas, pero se ensambla en sistemas de anillos más similares a FtsZ , lo que indica que OdinTubulin puede representar una evolución intermedia entre FtsZ y las tubulinas formadoras de microtúbulos. [39]

Farmacología

Las tubulinas son objetivos de fármacos contra el cáncer [40] [41] [42] como vinblastina y vincristina , [43] [44] y paclitaxel . [45] Los fármacos antiparasitarios mebendazol y albendazol , así como el agente antigota colchicina, se unen a la tubulina e inhiben la formación de microtúbulos. Mientras que los primeros conducen en última instancia a la muerte celular en los gusanos, los segundos detiene la motilidad de los neutrófilos y disminuye la inflamación en los humanos. El fármaco antifúngico griseofulvina se dirige a la formación de microtúbulos y tiene aplicaciones en el tratamiento del cáncer.

Modificaciones postraduccionales

Cuando se incorpora a los microtúbulos, la tubulina acumula una serie de modificaciones postraduccionales , muchas de las cuales son exclusivas de estas proteínas. Estas modificaciones incluyen detirosinación , acetilación , poliglutamilación , poliglicilación , fosforilación , ubiquitinación , sumoilación y palmitoilación . La tubulina también es propensa a la modificación oxidativa y la agregación durante, por ejemplo, una lesión celular aguda. [46]

Hoy en día existen numerosas investigaciones científicas sobre la acetilación realizada en algunos microtúbulos, especialmente la de la α-tubulina N-acetiltransferasa (ATAT1) que se está demostrando que juega un papel importante en muchas funciones biológicas y moleculares y, por tanto, también está asociada con muchas enfermedades humanas, especialmente enfermedades neurológicas .

Ver también

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