Hijo legítimo del matrimonio formado por los emigrantes irlandeses John y Bridget (de soltera Farrelly) O'Connell.
Su padre trabajaba en una fábrica textil y murió cuando William tenía apenas cuatro años de edad.
En su período de estudiante destaca en la música mostrando su habilidad con el piano y el órgano.
En 1895 regresa a Roma donde desempeña el cargo de rector del Colegio Norteamericano.
En 1905, además de sus deberes como obispo diocesano, O'Connell fue nombrado enviado papal ante Meiji, Emperador del Japón; siendo recompensado con el Gran Cordón de la Orden del Tesoro Sagrado y nombrado Asistente al Solio Pontificio.
En 2004, la Arquidiócesis vendió la propiedad al Boston College y en 2007 anunció planes para trasladar sus restos a la Escuela de San Sebastián, que O'Connell fundó en 1941.