[4] En sus inicios era un seminario católico para la formación de candidatos al sacerdocio, promovido a instancias del padre jesuita Tomás Gómez Carral y construido por su patrocinador, Antonio López y López, primer marqués de Comillas, y su hijo Claudio López Bru, segundo marqués de Comillas, que continuaría la labor de su padre.
El aumento de su actividad hizo que paulatinamente se fueran agregando nuevos edificios a los ya existentes: Seminario Mayor (1882), Seminario Menor (1912), Colegio Máximo (1944) y el Colegio Hispanoamericano (1946).
Posteriormente se han ido incorporando a la universidad nuevos centros de estudio e investigación, hasta llegar a las 5 facultades, 2 escuelas y 5 institutos que la componen actualmente, repartidos en sus tres campus (Madrid, Cantoblanco y Ciempozuelos).
Cinco facultades y una escuela se agrupan bajo tres marcas:[7] El Colegio Mayor Berrospe, que dirige la Congregación de las Hijas de Jesús, ha sido adscrito a la Universidad Pontifica Comillas en 2010.
Asimismo, los edificios del Seminario Menor y el Edificio Máximo de la antigua Universidad Pontificia fueron elegidos para albergar una sede del centro de la Fundación Comité Español de los Colegios del Mundo Unido en España,[10] que finalmente no se materializó.