Stan Lee estuvo a cargo de la producción durante los primeros 19 números, que contaban las aventuras de los X-Men luchando contra el grupo de villanos liderados por Magneto denominado Hermandad de Mutantes Diabólicos, que incluía personajes como la Bruja Escarlata y Quicksilver; contra los centinelas (gigantescos robots programados para destruir a todos los mutantes) y su creador Bolívar Trask; y contra el Juggernaut (el hermanastro de Xavier que, adquiriendo poderes gracias a una joya mística, busca venganza contra él).
Después de algunas publicaciones realizadas por Gary Friedrich y Arnold Drake (quien introdujo a los personajes de Lorna Dane y Havok), la serie adoptó un nuevo logotipo diseñado por Jim Steranko.
Thomas vuelve a la serie con la edición #55, acompañado por el artista Neal Adams.
Cockrum fue sustituido como dibujante por John Byrne a partir del #108, quien se convirtió en cocreador de la serie, y durante su gestión la serie se comenzó a publicar nuevamente de forma mensual.
La Saga de Fénix Oscura en 1980 condujo a un cambio en la alineación del equipo, con la muerte de Phoenix (Jean Grey), y Cíclope dejando al equipo debido a este suceso.
Byrne traza la historia queriendo representar los centinelas como una verdadera amenaza para la existencia de la raza mutante.
Finalmente, Byrne dejó la serie después de la edición #143, siendo sustituido momentáneamente por Cockrum, que a su vez fue sucedido por Paul Smith y John Romita Jr.
Gradualmente, se reveló el complejo origen de Magneto: en la edición #150 se dio a conocer que era un sobreviviente del holocausto, y en el #161 se muestra que Magneto y el Profesor Xavier habían tenido una relación amistosa antes de que Xavier fundara los X-Men.
Su primera misión fue capturar a Magneto, que se había aliado con los X-Men durante el crossover de Secret Wars II.
Tormenta se convirtió líder de los X-Men en el #170, aunque pierde accidentalmente sus poderes y deja al equipo temporalmente para regresar a su continente natal, África, dejando a Nightcrawler como líder del equipo.
La serie X-Factor fue lanzada dos meses más tarde y contó con los cinco miembros originales de los X-Men.
Los X-Men dejaron su residencia tradicional en el condado de Westchester, Nueva York , y vivieron en diferentes ocasiones en Alcatraz, la Isla Muir y en el interior de Australia.
A este último se sumaría más tarde el viajero del futuro Bishop.
Lobdell fue sustituido por Steven T. Seagle con la edición #350 del cómic (diciembre de 1997).
Las historias se dirigieron al nuevo statu quo establecido por Morrison, con Jean Grey muerta otra vez, y Cíclope en una relación con Emma Frost.
Después de esto, se publicó el crossover "Messiah Complex", que trata del primer nacimiento mutante desde Decimation.
Gillen fue responsable del crossover Avengers vs X-Men y dejó su puesto con la publicación #20 en octubre de 2012.
El equipo ha tomado un curso revolucionario y en ocasiones violento para promover los derechos mutantes, y ha puesto en marcha la construcción de una nueva escuela para los nuevos mutantes, la "Nueva Escuela Charles Xavier para jóvenes Dotados", ubicada en un búnker abandonado de Arma X en algún lugar de Canadá.
La serie contará con Magneto liderando un equipo que incluye en sus filas a Psylocke, Arcángel, M, Mystique, Fantomex y Sabretooth.