Este tercer volumen comenzó a publicarse en 2004, guionizado por Joss Whedon y dibujado por John Cassaday.
En esta historia, el Profesor X ha sido asesinado 20 años atrás por su propio hijo, Legión.
Esta serie añade personajes originales tales como La Agente Especial Abigail Brand, S.W.O.R.D., Hisako Ichiki (Armadura), Ord de Breakworld y Blindfold.
A pesar del cambio de equipo creativo (Warren Ellis al guion y Simone Bianchi en primer lugar y posteriormente Phil Jiménez a los lápices) la serie sigue presentado falta de periodicidad entre números.
El principio de esta saga muestra la reagrupación de los X-Men (Cíclope, Emma Frost, Bestia, Wolverine y Shadowcat (Kitty Pride) al que se unirá luego el dragón extraterrestre Lockheed.
En un intento por mejorar la imagen pública de los mutantes, los x-men intervienen en una situación con rehenes comandada por Ord, del planeta Breakworld.
Simultáneamente la doctora Kavita Rao hace público el descubrimiento de una cura para los mutantes.
Esa misma noche Bestia visita en secreto a la doctora Rao para que ésta le proporcione una muestra de la cura para comprobar su efectividad.
En respuesta, los X-Men acuden de inmediato a los laboratorios Benetech (donde se guarda la cura).
Ord llega a los laboratorios Benetech donde recibe una brutal paliza por parte de Coloso.
Al final Ord es encarcelado por S.W.O.R.D (unidad de SHIELD destinada a vigilar otros mundos).
Este arco recibiría un premio Eisner en 2006 y sería alabado como el mejor X-Men de la década.
Sebastian Shaw pelea con Coloso mientras Kitty es atacada por Ellie y hace que no pueda controlar su poder para entrar en "fase", atravesando la Tierra sin control hasta que logra recuperarse y regresar a la mansión para enfrentarse a la traidora de Emma.
Scott sin poderes le dispara a los miembros del Hellfire Club... pero, en realidad, no eran sino una creación de Emma, manipulada por restos de Casandra Nova que quedaron en su mente tras encerrarla en el capullo.
La saga termina con Coloso recordando momentos con Kitty, así como las palabras que le dijo: "Todo es tan frágil, hay tanto conflicto y dolor.
El nuevo equipo estaba formado por Cíclope, Emma Frost, Bestia, Wolverine, Armadura y, más tarde, Tormenta.
El asesino (designado 'X') se encuentra, fijación y reiniciar la "caja fantasma" del mismo nombre en una nave espacial.
X fue derrotado, pero se suicidó antes que rendirse información acerca de sus intenciones y "el anexo."
El equipo regresó a San Francisco con "caja misteriosa" Suspect X (en realidad un "Ghost Box") en el remolque y se lo dio a Hank con una jeringa llena de sangre Suspect X.
Él creó estos "mutantes" para una contra-ataque contra la Anexión utiliza un receptor fantasma que adquirió.
El jefe del equipo hacia donde se encuentra y Forge están preocupados acerca de la próxima reunión.
Bestia tiene Abigail Brand para enviar un rayo láser inmensamente poderoso en el portal de Ghost Box.
A partir de este número Phil jimenez se hace cargo del dibujo.