La entrada en guerra con Japón a consecuencia del ataque a Pearl Harbor lo sorprendió en viaje entre Norfolk y San Diego adonde llegaría el 30 de diciembre de 1941.

Los aviones del Yorktown despegaron una vez localizada la fuerza de Chuichi Nagumo la atacaron.

Paradójicamente, los bombarderos en picado del Yorktown devastaron al Soryu en la segunda fase de la batalla.

El Yorktown fue atacado en dos ocasiones por aviones Vals conducidos por Joichi Tomonaga recibiendo tres bombas que dañaron su sistema de calderas y ocasionaron cuantiosas bajas.

En ese momento un avión de exploración lanzado por el Yorktown ubicó al portaaviones de Tamon Yamaguchi, el Hiryu, y radió el mensaje que tuvo como respuesta inmediata el lanzamiento del grupo de ataque en picado del USS Enterprise, que lo atacaron y hundieron.

El 6 de junio, el Yorktown aún peligrosamente escorado esperaba al remolcador USS Vireo (AM-52) para ser sacado del área, pero fue nuevamente localizado por un avión de exploración del Chikuma y su posición fue señalada por el submarino japonés de Primera Clase I-168 que lo localizó cuando era remolcado con el destructor Hammann a su lado.