Su nombre significa "Cuerda Anudada", y es nieta del Primer Hokage, Hashirama Senju.

Tiene como vicio involucrarse siempre en los juegos de azar, de acuerdo a su abuelo Hashirama Senju, ese vicio lo heredó por culpa suya, ya que al ser su primera nieta este la malcrió hasta tal punto que llegó a heredar ese vicio por su causa; generalmente pierde en las apuestas, por lo que siempre le debe grandes sumas de dinero a muchas personas, esto la hace acreedora al título de la Legendaria perdedora (incluso ha perdido contra Naruto); pero cuando gana una sola vez una apuesta, es porque alguna catástrofe está a punto de ocurrir.

Su hermano menor Nawaki y su novio Dan Katou, murieron durante las guerras sostenidas por la Aldea Oculta de la Hoja.

Ante la muerte del Tercer Hokage, Jiraiya y Naruto Uzumaki van en su búsqueda para solicitarle que acepte el puesto de Quinta Hokage de la aldea, aunque en un principio se niega a aceptar el cargo, la pelea que sostiene contra Orochimaru y la valentía de Naruto, quien física y anímicamente se parece mucho su difunto hermano, le hizo ver que estaba en un error y finalmente acepta el cargo.

Poco tiempo después, Pain junto con sus 6 Caminos del Dolor y Konan empiezan la invasión a Konoha.

Mientras Shizune descubre que los metales, que hay en todos los cuerpos, transfieren chakra y descubre que en realidad son receptores de chakra empieza la destrucción de Konoha por lo cual van a informarle lo más rápido a Tsunade, la cual mira por su ventana todo el humo y el fuego que sale de la aldea recordando así la profecía del Sannin y mandando a llamar a Naruto.

Más tarde todos salen de la habitación, y Danzou mata a la rana.

[6]​ ya estando en el techo de la oficina del Hokage ella rápidamente invoca a Katsuyu, y le ordena que extraiga parte de su chakra y cure a todos los ninjas heridos durante el asalto.

En ese instante Gamakichi la lleva a donde se encuentra Sakura y Tsunade pierde su apariencia joven por no tener más chakra.

Después de lo sucedido, Lady Tsunade es llamada para una segunda junta de Kages, al llegar; Onoki Tsuchikage, la llama princesa de las babosas y demuestra cierto desprecio hacia ella llamándola vieja, ella le responde diciendo "lo mismo digo", en cuanto la Mizukage muestra respeto y alivio al verla ahí.

Explícitamente la técnica más eficaz utilizada por ella fue Ninpo: Souzo-saisei (Arte Ninja: restauración divina), la cual utilizó durante el enfrentamiento entre los tres legendarios sannin, específicamente por los daños ocasionados en gran parte por Orochimaru.

Quien conoce mejor la fuerza brutal de Tsunade en carne propia es su compañero Jiraiya, quien una vez la hizo enojar por espiarla cuando ella estaba bañándose en los baños públicos, debido a esto Tsunade le propinó una fuerte golpiza a Jiraiya que casi lo mata en el proceso, dejándole como resultado 6 costillas rotas, ambos brazos fracturados y un número indefinido de órganos internos dañados.

Esta es una técnica de carácter médico, pero se desconoce si fue creada por Tsunade aunque Orochimaru pareciera haber presenciado el jutsu anteriormente.