Leigh-Mallory sirvió como piloto y comandante de escuadrón del Real Cuerpo Aéreo durante la Primera Guerra Mundial.

En los años previos al estallido de la Segunda Guerra Mundial fue Oficial Comandante del Aire del Grupo de Cazas Nº 12 y poco antes del final de la batalla de Inglaterra asumió el mando del Grupo Nº 11, encargado de la defensa de los accesos a Londres.

En 1942 fue nombrado Comandante en Jefe del Mando de Caza y en 1943 también fue designado Comandante en Jefe de la Fuerza Aérea Expedicionaria Aliada, con lo cual pasó a ostentar el mando supremo de las fuerzas aéreas aliadas durante la invasión de Normandía en 1944.

En noviembre de 1944, mientras volaba a Ceilán para asumir el puesto de Comandante en Jefe del Mando del Sureste Asiático, su aeronave se estrelló en los Alpes franceses, provocando la muerte de Leigh-Mallory, su esposa y otras ocho personas.

Fue uno de los pocos altos oficiales británicos y el de más rango de la RAF en morir durante la Segunda Guerra Mundial.