Fue protagonista en una de sus primeras películas, A Pair of Sixes (1918), producida por George K. Spoor.

Holmes comenzó su carrera teatral en el vodevil e hizo su primera aparición profesional en el Keith's Theatre de Boston en el año de 1899.

Un conocido crítico teatral británico, William Archer, vio la producción y convenció a Holmes para que viajara a Londres y continuara allí su carrera.

Logró un éxito regular antes de regresar a los escenarios estadounidenses.

H. Sothern en una producción de Hamlet y realizó giras con Robert Edeson.