[2]​ En 1888, Nethersole comenzó a interpretar papeles importantes en Londres, al principio con Rutland Barrington y John Hare en el Teatro Garrick.

Nethersole realizó una gira por Australia y los Estados Unidos interpretando papeles principales en obras modernas, en particular Sapho de Clyde Fitch, donde ella y su coprotagonista masculino, Hamilton Revelle, fueron arrestados por "violar la decencia pública" por lo que luego fue absuelta.

[3]​[4]​ Su poderosa actuación emocional, sin embargo, tuvo un gran efecto en algunas otras obras, como Carmen, en la que apareció nuevamente en Estados Unidos en 1906.

[8]​ Cada verano, Nethersole pasaba una semana en la casa del dramaturgo Edmond Rostand en Cambo les Bains.

[11]​ Durante la Primera Guerra Mundial, Nethersole se desempeñó como enfermera en Londres y luego estableció la Liga Popular de Salud, por la cual recibió la Real Cruz Roja (RRC) en 1920.