Se emprendió un ambicioso plan decorativo en el que participó lo más granado de los pintores manieristas del momento, encabezados por Giorgio Vasari, que se encargó de la dirección del proyecto (1570-1572), ayudado por los humanistas Giovanni Battista Adriani y Vincenzo Borghini.
A pesar de su mala fortuna posterior, el studiolo representa la culminación de lo que se llamó Alta Maniera, si no en calidad, sí en representatividad de lo que significó dicho estilo, que entró poco después en franca decadencia, superado por el movimiento contramanierista y el posterior barroco.
Ya incluso antes de la muerte del duque Francisco, el studiolo comenzó a desmantelarse.
El studiolo fue olvidado durante siglos e incluso se perdió memoria de su ubicación dentro del palacio.
Ello fue posible gracias al reconocimiento de los frescos supervivientes en el techo.