Este sistema fue descubierto en 1909 (Abelous & Bardier) cuando unos investigadores observaron que una inyección de orina (con un nivel elevado de cininas) producía hipotensión (presión sanguínea baja).
Los investigadores Emil Karl Frey, Heinrich Kraut y Eugen Werle descubrieron el cininógeno de peso molecular elevado en la orina hacia 1930.
Esto explica por qué algunos pacientes tratados con IECA desarrollan una tos seca y algunos reaccionan con angioedemas, una tumefacción peligrosa de la región de la cabeza y el cuello.
Existe la hipótesis de que muchos de los efectos beneficiosos de los inhibidores ECA se deben a su efecto en el sistema calicreína-cinina, entre los que se cuentan los efectos en la hipertensión arterial, en la remodelación ventricular (tras un infarto de miocardio) y posiblemente en la nefropatía diabética.
En general no se reconocen los trastornos del sistema calicreína-cinina en las enfermedades.